王月芳

（浙江省宁波市镇海蛟川街道医院后施分院，浙江 宁波 315207）

脂质代谢紊乱与冠心病的发生有着十分密切的联系，调节血脂异常在冠心病的一级预防和二级预防中具有重要意义，但使用一种调脂药物难以使血脂水平满意达标，常需要联合作用机制不同的调脂药物，而长期以来对联合治疗安全性的担忧限制了其联合应用[1]。笔者通过观察小剂量阿托伐他汀与非诺贝特合用治疗混合性高脂血症，探讨其可行性及注意事项，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2006年1月至2008年12月在我院就诊的混合型高脂血症患者240例，其中男138例，女112例；年龄28～59岁，平均（51.1±9.2）岁；合并高血压94例，糖尿病54例，冠心病26例。高脂血症诊断依据《2006中国成人血脂异常防治指南》，总胆固醇（TC）不小于5.7 mmol/L和甘油三酯（TG）不小于1.7 mmol/L者为混合型高脂血症。排除严重的肝肾功能损害，神经肌肉病变，冠脉支架或搭桥术后，未经治疗的内分泌疾病（如糖尿病、甲状腺疾病），药物（如利尿剂、糖皮质激素等）引起的脂代谢异常，有酗酒史，活动性肝病或原因不明的转氨酶升高者。根据随机量表将患者随机分为阿托伐他汀组（A组）、非诺贝特组（B组）、联合用药组（C组），每组均80例患者。3组患者治疗前年龄、性别、肝功能、合并症等资料构成比无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者治疗前及治疗过程中禁止服用对血脂有影响的药物（如利尿剂、β-受体阻滞剂及激素等），均正常饮食，治疗前有服用调脂药物及影响血脂水平药物者停药两周。A组口服阿托伐他汀20 mg/次，每晚1次；B组口服非诺贝特200 mg/次，每日1次；C组晨起口服非诺贝特100 mg，晚上口服阿托伐他汀10 mg。总疗程均为8周。

1.3 观察指标

血脂参数包括TC及TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。血脂参数的变化率=[（治疗后浓度-基线浓度）/基线浓度]×100%。疗效评价参考1997年我国《血脂异常防治建议》[2]，分为显效、有效、无效、恶化，总有效率=[（显效例数+好转例数）/总病例数]×100%。安全性评价包括血清学检查，分别于治疗前和治疗后每周检测肝功能、肌酸激酶（CK）、血肌酐、血尿酸和空腹血糖（FPG）；观察临床表现，如肌痛、肌炎、横纹肌溶解。

1.4 统计学处理

采用SPSS 12.0统计软件包进行资料录入、整理及统计分析处理，计量资料以均值±标准差±s）表示，应用 t检验，计数资料应用 χ2检验，α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

血脂参数变化：见表1。

表1 3组患者治疗前后血脂参数变化（X ± s，mmol/L）

疗效评价：由表2可知，C组总有效率高于其他两组（χ2=7.78或 8.34，P ＜0.05）。

表2 两组临床疗效比较[例（%）]

安全性评价：在8周随访期间，A组丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高2例，但未高超过正常值3倍；C组ALT轻度升高1例，小于正常值3倍；各组均无一例CK升高超过正常上限。其他生化指标治疗前后比较无明显变化。C组2例出现轻度腹胀、恶心，症状均较轻微、可耐受，不影响治疗，无一例退出试验。3组患者均未出现肌病症状。

3 讨论

血脂防治指南一致认为，除使LDL-C达标外，力争TG达标对于防止心血管事件也至关重要[3]；目前临床上常用的调脂药物种类繁多，不良反应最小、疗效最好、临床最常用的主要为他汀类和贝特类药物。阿托伐他汀含有1个苯环和氮杂环，进入体内不需代谢就具有生物活性，其相对分子质量较其他他汀类药物大，故具有见效快、调脂作用强、持续时间长等优点[4]，降低TC及LDL-C的作用显著，但降低TG和升高HDL-C作用却不强。使用较大剂量的他汀类药物，在获得有效调脂的同时，严重不良反应的风险也呈剂量依赖性，在PROVE-IT研究、AtoZ研究、TNT研究也可以看到该现象，混合型高脂血症患者并没有通过单一调脂药治疗干预降低潜在的安全性风险，故不是最佳方案[5]。贝特类药物通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内环腺苷酸（cAMP）含量减少，抑制脂肪组织水解，使血浆中非酯化脂肪酸含量减少，导致肝脏极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）合成和分泌减少，同时可增强脂蛋白酯酶活性，加速极低密度脂蛋白（VLDL）及TG的分解代谢，其作用机制与他汀类药物不同。从血脂异常理论和临床治疗学角度看，联合用药可充分发挥药物互补、协同作用，有利于全面调节血脂异常，提高血脂水平的达标率，减少与增大剂量相关的不良反应[6]。

综上所述，联合应用他汀类和贝特类可以改善混合型高脂血症的血脂异常，但由于他汀类和贝特类药物均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危险，联合用药发生不良反应的几率增大，因此临床应予注意。联合用药一般只适用于血LDL-C和TG都高而单独应用他汀或贝特类药物不能控制的难治患者；肌病者多数年龄较大（＞70岁），且存在肝、肾功能不全，因此可以选择年龄小于70岁且肝、肾功能正常者。他汀类和贝特类单独或联合应用发生不良反应的机制不清，药物浓度的增高可能是重要的危险因素[7]。可采取半量服用阿托伐他汀及错开两药的应用时间，早晨服用非诺贝特、晚上服用阿托伐他汀。实施药物合用时，必须把注意事项告诉患者，取得患者的知情同意；治疗期间应严密观察肝肾功能及CK等生化指标，避免剧烈运动及同时服用影响这两类药物代谢的药物，以免发生严重并发症[8]。

[1]叶 平.混合性血脂异常的联合药物治疗[J].基础医学与临床，2006，26（2）:118-122.

[2]血脂异常防治对策专题组.血脂异常防治建议[J].中华心血管病杂志，l997，25（3）:169-175.

[3]Ganji SH，Kamanna VS，Kashyap ML.Niacin and cholesterol：role in cardiovascular disease[J].J Nutr Biochem，2003，14（6）：298-305.

[4]阳 宇，廖习清，王大果.阿托伐他汀治疗高脂血症80例[J].中国药业，2009，18（3）:47-48.

[5]Rose JC，Grundy SM，Wateers PD，et al.Intensivelipidlowering with atorvastatin patients with stable coronary disease[J].N Engl J Med，2004，352（24）:1 425-1 435.

[6]王建飞，李天德，郑显东.氟伐他汀联合非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及对肝功能的影响[J].中国动脉硬化杂志，2008，16（2）:121-124.

[7]Hodel C.Myopathyand rhabdomyolysiswithlipid-lowering drugs[J].Toxicol Lett，2002，128（1）:159.

[8]印建荣，李亚莉，刘东华，等.氟伐他汀与非诺贝特联合和大剂量氟伐他汀强化治疗混合型高脂血症的临床观察[J].现代医学，2009，37（2）:87-91.