袁文超,陈仁山,李小悦

(1.广州中医药大学,广东 广州 510006 ;2.广州中医药大学附属广州中西医结合医院重症医学科,广东 广州 510800;3.遵义医科大学第五附属(珠海)医院重症医学科,广东 珠海 519000)

脓毒症是由于感染导致机体炎症因子大量释放引起宿主免疫反应失调的危重型疾病[1]。据统计,有半数以上的病人伴有心肌损伤,且死亡率达70%以上[2-3]。脓毒症心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy, SIC)目前没有明确的定义,Beesley等[2]将其定义为与缺血无关的脓毒症相关性急性心功能障碍综合征,目前被广泛参考,疾病发生时,在各类炎症因子与乳酸等酸性物质的刺激下导致血管扩张,组织灌注不足,治疗时尽管通过各种方式维持机体血压,仍会出现外周组织灌注不足的情况,甚至在大循环变化之前已经出现[4]。多个共识指出要以组织灌注为目标,关注微循环的变化[5-6];2021年的指南中建议将毛细血管充盈时间(CRT)作为指导复苏的辅助手段[7]。中医讲“心主血脉”“心为五脏六腑之大主”,可见机体循环与心有着极为密切的联系,参附注射液有强心、增加心输出量的作用[8],血必净注射液可以抑制炎症反应[9-10],改善人体微循环,二者联合使用,既能抑制SIC引发的炎症反应,又能起到强心、改善微循环的效果,本研究将其应用于SIC的治疗中取得了较好的效果,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 选择广州市中西医结合医院2020年3月—2023年3月在重症医学科住院的SIC患者87例,通过简单随机化分组,分为治疗组43例,对照组44例,两组在性别组成、年龄、感染部位来源等方面比较无统计学差异,详见表1。本临床研究已通过广州市中西医结合医院伦理委员会批准。

表1 两组患者一般情况比较

1.2 诊断标准 脓毒症患者符合《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南2018》诊断标准[11-12];若符合标准(1)或者(2),同时伴有心肌标志物升高则诊断为脓毒症心肌病：(1)LVEF<0.5或者较基线水平下降超过10%;(2)超声提示左心室或两侧心室扩张;(3)以上心脏超声结果合并cTnT或者NT-ProBNP升高超过参考值上限。

1.3 纳入标准 (1)符合SIC诊断;(2)年龄在18～80岁,且住院时间≥3 d;(3)需签署知情同意书;(4)无心脏基础病史。

1.4 排除标准 (1)在ICU住院时间≤2 d者;(2)妊娠或者哺乳期;(3)伴有外有血管闭塞、雷诺综合征等影响皮肤颜色观察的疾病;(4)既往有心脏基础疾病病史;(5)既往有恶性肿瘤病史或严重自身免疫疾病者;(6)近3个月行心脏手术患者。

1.5 方法 根据《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南2018》制定脓毒症集束化治疗方案,包括抗感染、液体复苏、血管活性药物、营养支持、纠正酸碱平衡等措施。治疗组在对照组基础上加用参附注射液(华润三九药业有限公司,国药准字Z51020664)和血必净注射液(天津红日药业股份有限公司,国药准字Z20040033)。参附注射液100 ml+ 5%葡萄糖注射液250 ml静滴,每日1次;血必净注射液100 ml+0.9%生理盐水注射液100 ml静滴,每日2次。两组疗程为3 d。

1.6 观察指标 血流动力学指标为治疗前及治疗后3、6、24、48、72 h各时间点的平均动脉压(MAP),中心静脉压(CVP),心排血指数(CI)为心肌标记物为治疗前以及治疗后72 h的肌钙蛋白T(cTnT)、N-末端B型钠尿肽前体(NT-ProBNP)为微循环指标为24 h乳酸(Lac)清除率,治疗前及治疗后3、6、24 h各时间点Lac,毛细血管充盈时间(CRT);治疗前以及治疗后72 h的APACHEⅡ评分、SOFA评分和不良反应。

1.6.1 血流动力学指标 测定平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)、心排血指数(CI)。CI：所有患者入院时均放置中心静脉管,在患者股动脉处放置带有温度感知接头的PiCCO监测管,并与PiCCO仪器连接,将一定容量与温度的液体通过深静脉管注入人体血管,当液体从上腔静脉到达股静脉的PiCCO管的接收端时,计算机则会将整个过程画出热稀释曲线,经过校正后,计算出CI。

1.6.2 心肌标记物 包括肌钙蛋白T(cTnT)、N-末端B型钠尿肽前体(NT-ProBNP)。用促凝管采集患者空腹的静脉血3 mL, 通过3 000 r/min离心10 min, 取上层血清,使用VIDAS全自动酶联分析仪通过酶联荧光分析法检测cTnT,使用Roche Elecsys E170通过化学发光法检测NT-ProBNP。

1.6.3 微循环指标 毛细血管充盈时间(CRT)：使四肢与心脏齐平,用一定的压力按压手指末端甲床,使其正好处于局部血液不流通、甲床变为白色的状态,持续5 s后松开,测量3次,每次间隔为1 min,取平均值,测量时室温保持在20～25℃,由同一名医生监测;24 h Lac清除率=(治疗前Lac-治疗24 h后Lac) /治疗前Lac×100%。

1.6.4 其他指标 治疗前及治疗3 d后APACHEⅡ评分、SOFA评分、不良反应。

2 结果

2.1 两组患者治疗前基本资料 两组患者在性别组成、年龄、感染部位来源等一般资料上进行比较,无统计学差异,P>0.05,具有可比性(见表1)。

2.2 两组患者MAP、CVP、CI、Lac、CRT变化比较 在第0小时,MAP、CVP、CI处于低水平,治疗后3 h MAP、CVP上升,并在治疗后6 h趋于稳定,CI在治疗后24、48、72 h逐渐升高,治疗后24、48,72 h治疗组CI高于照组(P<0.05);两组患者初始Lac、CRT水平都处于较高值,治疗后第3～24小时两组CRT均逐渐下降,治疗组治疗后第3～24小时Lac逐渐下降,对照组治疗后第6～24小时Lac逐渐下降;在治疗后6、24 h,治疗组Lac低于对照组(P<0.05), 在治疗后3、6、24 h治疗组CRT低于对照组(P<0.05,表2)。

表2 两组患者MAP、CVP、CI、Lac、CRT比较

2.3 两组患者APACHEⅡ、SOFA、NT-ProBNP、cTnT及24 h Lac清除率变化比较 治疗后,两组患者APACHEⅡ评分、SOFA评分、NT-ProBNP、cTnT均较前下降, 且均以治疗组更显著,24 h Lac清除率治疗组较对照组下降更明显(P<0.05,表3)。

表3 两组患者APACHEⅡ评分、SOFA评分、NT-ProBNP、cTnT及24 h Lac清除率变化比较

3 讨论

脓毒症是机体感染病原体引起的过度免疫反应,导致多器官功能障碍的疾病,50%以上的脓毒症患者伴有心肌损伤,SIC是由感染引起的可逆性的急性心功能障碍综合征[13],表现为心脏射血分数减少、双心室收缩或舒张功能障碍、对液体复苏及儿茶酚胺类药物敏感性下降等,SIC发病机制可能与线粒体功能障碍、炎症反应、心肌细胞自噬、心肌细胞凋亡、钙离子调控异常有关[14],病死率高达70%以上,严重危害患者生命安全,且该病治疗费用昂贵,消耗大量的医疗资源,目前尚无有效的针对此病的特效治疗手段。

SIC发生时心脏射血分数下降、器官组织处于低灌注状态,导致有效血容量不足,因此“脓毒症生存运动”把液体复苏作为基石确保器官组织灌注[15],早期目标导向疗法(early goal-directed therapy, EGDT)通过早期积极的液体复苏,达到以下目标：MAP≥65 mmHg,中心静脉压(CVP)8～12 mmHg[16];但在2个大型随机临床对照试验中,EGDT并没有降低患者病死率,实验中发现血流动力学状态稳定后,微循环仍处于紊乱状态[17-18];有研究表明,虽然SIC整体血流稳定,但心脏局部血流变化可能导致局部灌注不足引起缺血、缺氧及坏死[19];另有研究发现,脓毒症患者较正常人舌下微血管密度及灌注比例降低,且死亡组的微血管密度及灌注比例较存活组明显下降,即使进一步提高MAP及心脏指数也不能改善微循环灌注[20]。

微循环的功能是维持组织细胞正常氧供和营养物质,从而保证组织器官充分灌注。Ince[21]于2015年提出了“血液动力学协调性”的概念,即稳定大循环血流动力学的同时,也要关注微循环的变化,并将大循环-微循环失耦联现象定义为“血流动力学失协调”。虽然已经有相关仪器可以测得微循环指标,但操作较复杂、时间长,临床上的监测手段最好是简便快速的。CRT通过一定压力按压指尖甲床一段时间后,测得甲床颜色恢复基线水平的时间反应机体微循环状态[22],CRT便于培训及掌握,在床旁即可操作,是一种快速有效、安全方便的评判末梢组织微循环情况的方法。Hernandez等[23]发现有接近7成的脓毒性休克患者在复苏后2 h CRT恢复正常,但85%的患者血乳酸却仍处于较高水平,提示CRT在评价微循环方面更加敏感。动脉血乳酸是反映组织缺氧的重要指标[24],常用来评估机体的组织灌注情况,但只能体现当前机体的氧供及氧耗状态,且代谢受肝、肾等器官功能影响,难以动态反应机体的微循环灌注情况,仅单独依靠动脉血乳酸不能反应复苏治疗效果,因此需要联合乳酸清除率一同监测来判断SIC患者的治疗效果[25]。研究表明,24 h Lac清除率在脓毒症的预后上有良好的临床应用价值,Choudhary等[26]研究发现,24 h 乳酸清除率<10%预测脓毒血症患者死亡的敏感性和特异性分别为78.7%和72.2%,阳性预测值为83.1%,因此乳酸及24 h 乳酸清除率联合监测更有助于临床医生预测病情。

本研究发现对照组和治疗组MAP、CVP、CI在治疗后各个时间点都较入院时升高,第3小时两组的MAP、CVP较入院时上升,而此时Lac较入院时无统计学差异,且CRT也处于较高水平,说明微循环改善的效果不如大循环理想,出现了大循环-微循环失耦联的现象,在液体复苏充足的情况下,这可能与部分微血管灌注过高、血管直径变大、氧气输送的弥散距离过长、部分血管灌注不够、微循环障碍不能改善有关。目前对于SIC的治疗包括以下几种：液体复苏,减少自由基生成及心肌细胞凋亡,抑制炎症反应,抗炎及抗氧化等措施[27],但大多数治疗药物处于临床试验阶段,目前缺乏切实改善SIC微循环障碍的治疗措施。

SIC是脓毒症基础上引起的急性心功能障碍,表现为射血分数降低、心室收缩或舒张障碍。参附注射液中含有红参、附片,有研究证明含有去甲乌头碱、皂苷成分,前者能增加窦房结和房室结的兴奋性,后者提高cAMP/cGMP 比值,增加心肌收缩力[28];血必净注射液根据血府逐瘀汤研制而成,有抑制炎症反应、改善凝血和微循环障碍、保护血管内皮细胞、减轻心肌细胞氧化损伤、抑制心肌细胞凋亡等效果[29],最新研究显示其可以降低脓毒症患者28 d病死率[30]。二者合用对SIC患者的炎症状态、心功能障碍及微循环灌注有改善作用。

本研究显示,两组患者大循环(MAP、CVP)在6 h基本维持稳定,治疗组及对照组治疗后各时间段Lac、CRT较治疗前均下降,且治疗组的CRT及Lac下降程度要更明显,24 h Lac清除率治疗组较对照组增加,说明参附注射液加血必净注射液既能改善患者大循环,又能降低血乳酸,减轻组织细胞缺氧,改善微循环;治疗组NT-ProBNP、cTnT及CI较入院时及对照组有明显改善,表明在改善大循环及微循环障碍的同时,还能减轻患者心肌损伤,改善心功能。治疗组较对照组APACHEⅡ评分、SOFA评分降低,说明血必净和参附注射液可以在基础治疗上改善患者各器官系统的功能状态。

综上所述,参附注射液加血必净注射液在临床应用已久,临床医生对其有丰富的使用经验,且药物不良反应极少。本研究表明在西医常规集束化治疗的基础上,加用参附注射液加血必净注射液治疗,可改善SIC患者微循环及血流动力学,抑制心肌损伤,改善心功能,值得进一步深入研究。