瞿振日,吴红宣,曹先伟,万川,张志彬

1 临床资料

患者女,62岁,60余年前左侧颞部无明显诱因出现一针尖大小丘疹,无瘙痒及疼痛,未予重视,后皮损逐渐增大,无自觉症状,未行任何治疗。近2年来皮损增大较快,从半指甲盖大小增至硬币大小,偶感瘙痒,偶有破损出血。患者既往无特殊病史,无家族遗传史。体检:一般情况良好,口腔及外阴黏膜未见糜烂,全身浅表淋巴结未触及肿大,各系统检查未见异常。皮肤科情况:左侧颞部可见一约3 cm×2 cm大小淡红色肿块,呈半球形,质硬,境界清楚,不可推动,表面粗糙,其上覆有黄白色颗粒,边缘有少许血痂,无糜烂、溃疡及渗出(图1)。实验室检查:血、尿、粪常规,肝肾功能和电解质等指标均未见明显异常。胸片示:①主动脉心型;②肺膈未见明显异常。腹部+妇科彩超示:①胆囊结石;②老年性子宫,未见异常。皮损组织病理示:真皮内见大小不等和形态不规则的肿瘤团块,呈侵袭性生长,部分与表皮相连;瘤团由两种类型细胞构成:嗜碱性的基底样生发细胞及皮脂腺细胞,细胞异型性明显,核分裂象易见;部分瘤团中央见红染坏死物质(图2)。免疫组织化学染色示:肿瘤细胞突变型、p53、CK、CK7均阳性;EMA皮脂腺细胞阳性;Ki67 20%阳性;GCDFP-15、CEA、S100、CD117均阴性(图3)。诊断:左颞部皮脂腺癌。已行标准外科手术切除全部皮损组织,病理结果示基底切缘未见癌累及。目前,该病例仍在随访中。

图1 左侧颞部肿块Fig.1 Left temporal mass

CK was positive; CK7 was positive; EMA was positive; Ki67 was 20% positive; p53 was positive图3 免疫组织化学 (×200)Fig.3 Immunohistochemistry (×200)

2 讨论

皮脂腺癌(sebaceous carcinoma,SC)是上皮内皮脂腺细胞来源具有侵袭性的一种罕见的肿瘤。其发病率在亚洲人中为1/1 000 000,在黑人中为0.5/1 000 000,在白种人中为2/1 000 000[1]。传统上肿瘤按生长位置分为眼周和眼外肿瘤,约75%来源于眼周,好发于睑板腺,尤其是上眼睑;25%发生于眼外,以头颈部常见,但分布广泛,包括躯干、四肢和生殖器[2]。解剖部位最常见的依次是面部(37.7%),其次是眼皮(26.2%),头和颈部的其余部位(19.7%),躯干和四肢(16.4%)[3]。在皮脂腺癌中,男性的总体发病率高于女性(58%～60%),而女性在眼睑皮脂腺癌中的发病率更高(51%～70%)[4]。因此,本例为发生于老年女性左颞部的皮脂腺癌,在临床上较为罕见。皮脂腺癌的病因及发病机制目前仍尚未明确,已知的危险因素包括免疫抑制、紫外线照射和放疗等。

由于皮脂腺癌的临床表现无特异性,皮损可以为黄色或淡红色斑块或结节,容易与睑结膜炎、睑板腺囊肿、基底细胞癌等混淆,常常导致误诊,甚至发现时已转移[5]。据报道,SC的远处转移率为8%～29%,5年死亡率为4%～20%[6]。因此,早期完善病理检查明确诊断,将对患者的治疗和预后更有益处。

目前组织病理学检查仍是诊断皮脂腺癌的主要手段。肿瘤组织细胞在真皮和皮下组织中表现为典型的弥漫性浸润生长,常与表皮相连接,罕见边界清楚的肿瘤生长和挤压边缘组织。低分化的肿瘤细胞主要由多边形的基底样细胞组成,细胞核大而不规则,含有多个核仁。更成熟的皮脂腺细胞表现为空泡状的苍白色细胞质和非典型扇形细胞核,皮脂腺分化明显。细胞异型性的程度不一,有丝分裂活跃,包括多个非典型有丝分裂。高分化肿瘤表现出明显的皮脂腺化,以成熟肿瘤细胞为主,细胞异型性有限;而低分化肿瘤的特征是基底样细胞的片状增生、鳞状上皮化生和肿瘤坏死,通常表现为基底样细胞呈小叶状向周围组织浸润性生长,肿瘤细胞呈不规则巢团状,甚至可见角化珠,中央呈粉刺型坏死。非常罕见的情况下,可能会出现Paget样播散生长和单纯表皮内(原位)皮脂腺癌。Paget样播散最常见于眼周肿瘤。临床病理特征表现为:以血管、淋巴、眼眶浸润为主;上眼睑和下眼睑受累;低分化肿瘤;多中心起源;症状持续时间超过6个月;肿瘤直径超过10 mm;Paget样播散或高水平浸润性生长等因素的多提示预后不良。本例患者组织病理检查可见基底样细胞和皮脂腺样细胞呈不规则巢团状或小叶状向真皮及网织层内呈浸润性生长,巢中央见腔样结构,腔内见红染坏死物形成,符合低分化皮脂腺癌的表现。

高分化的典型病例结合组织病理学检查即可诊断,但在低分化的肿瘤中,皮脂腺分化在形态学上可能很难识别,需要进一步行免疫组织化学明确诊断[1]。在低分化的皮脂腺癌中,可以通过EMA和亲脂素染色来突出皮脂腺分化,这两个标志物仅限于皮脂腺分化较好的部位,在未成熟的基底细胞中不存在,EMA往往为强阳性[7]。肿瘤细胞也可显示出ⅩⅢ因子和GATA3的核染色阳性[8],表达的高分子细胞角蛋白通常为CK7(+),CK20(-),p63和p40(+),BerEP4始终呈(-)。还常表现为p53和Ki67升高,而p21和bcl-2降低,CEA通常为(-)。少数皮脂腺癌中发现c-kit或Her-2/neu蛋白的显著表达。如果免疫组织化学染色显示MLH1、MSH2、MSH6或PMS2表达缺失,应评估患者是否患有Muir-Torre综合征(MTS)[9]。本例患者免疫组织化学为p53(90%+,突变型);Ki67(热点区20%+);GCDFP-15(-);CD117(-);EMA(少许+);CK7(+);CEA(-);S100(少许+);CKH(3+),符合皮脂腺癌表现。

皮脂腺癌的标准治疗是广泛局部切除(WLE)或Mohs显微手术(MMS)。而在复发或转移性疾病中不适用于手术治疗时,化疗和放疗可能有效,研究最多的化疗方案为丝裂霉素C。此外,冷冻疗法在某些病例中可以作为一种辅助治疗技术。本例患者采用广泛局部切除,病理提示切缘与基底未见肿瘤细胞,目前已随访3个月,无明显复发迹象。

皮脂腺癌具有显著的发病率和死亡率风险,与解剖部位无关,眼周和眼外皮脂腺癌转移和死亡率相当,可高达25%。晚期最常转移至区域淋巴结,远处部位转移常见于肺部、肝脏等内脏器官。一旦发生转移,预后很差,5年生存率为50%[10]。根据研究,皮脂癌患者5年生存率为91.9%,10年生存率为79.2%[11]。皮脂腺癌的症状持续时间通常为6个月左右,本例患者病程长达60余年,据患者及家属描述,患者左颞部自小便有皮损存在,这是十分罕见的,考虑可能患者在病程前期所生长的皮损并不是皮脂腺癌,而近两年来皮损生长增速,可能是原有良性皮损向皮脂腺癌转化所引起。原有良性的皮损,考虑可能是皮脂腺痣,皮脂腺痣最常见于头皮及面部,多为单个皮疹,往往在出生时即可发生,与本例病程前期较为符合。皮脂腺痣继发性肿瘤大多数是良性的(发生率为良性肿瘤的5%～6%),继发为恶性肿瘤的报道极其有限,除基底细胞癌外,皮脂腺痣继发性恶性肿瘤的发生率极低(估计不到0.1%),而皮脂腺癌更是皮脂腺痣继发性恶性肿瘤中最罕见的一种。根据以往少见的病例报道,皮脂腺痣继发的皮脂腺癌好发于老年女性头皮(8/10),平均年龄67.7岁。所有患者从小就有一块皮脂腺痣的“色素斑块”,并且病变在短时间内迅速增长,并成为突出的结节,通常表面有腐蚀性,这与本例患者的病程特点极其符合。皮脂腺痣继发的皮脂腺癌预后较好,随访1～7年,无复发、淋巴结转移或远处转移[12]。

此外本病需与Muir-Torre综合征进行鉴别。Muir-Torre综合征(MTS)是一种罕见的常染色体显性遗传性皮肤病,以皮脂腺肿瘤和一种或多种内脏恶性肿瘤为特征。皮脂腺肿瘤包括单发或多发的皮脂腺瘤和皮脂腺癌。内脏恶性肿瘤最常见为结肠直肠癌和子宫内膜癌。Muir-Torre综合征最先是由Muir(1967)和Torre(1968)等[13-14]首次描述。Muir-Torre综合征在大多数病例中遵循常染色体显性遗传模式,具有高外显率和可变表达。详细询问患者既往史和家族史后,得知患者既往无胃肠道系统疾病史,家族中亦无罹患皮脂腺肿瘤和/或胃肠道肿瘤的家属。根据梅奥Muir-Torre综合征风险评分算法[15],该患者得分为0分,表明患者罹患Muir-Torre综合征的风险较低。同时,皮脂腺肿瘤在一般人群中相对少见,并且近50%患者与MTS相关,因此建议对所有皮脂腺肿瘤进行免疫组织化学检测。Chhibber等[16]在一项对41例皮脂腺肿瘤的研究中报道,MLH1、MSH2和MSH6的阳性预测值分别为88%、55%和67%,且MLH1+MSH2和MLH1+MSH2+MSH62种组合达到100%的阳性预测值。结合患者免疫组织化学,未显示MLH1、MSH2、MSH6或PMS2表达缺失,因此,暂不考虑患者现患Muir-Torre综合征的可能。但是,在报告的MTS病例中,22%的皮脂腺肿瘤先于内脏恶性肿瘤诊断,6%同时发生,56%随后发展为内脏恶性肿瘤[17]。因此,对该患者今后的随访也应注重患者胃肠道及生殖系统肿瘤的筛查。