刘兰花

【摘要】 目的：探讨多索茶碱联合头孢美唑对慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并感染患者的治疗效果，并分析联合应用的安全性及预后。方法：选取2016年2月-2022年2月在乐平市人民医院住院治疗的250例COPD合并感染患者，随机分为观察组和对照组，各125例。两组均接受常规COPD治疗，对照组采用头孢美唑钠治疗，观察组在对照组基础上加用多索茶碱治疗。比较两组的疗效及预后，以及治疗前后两组的肺功能、炎症反应、免疫功能，记录两组治疗期间的不良反应。结果：观察组总有效率（92.80%）显著高于对照组（84.80%）（P<0.05）；治疗后，观察组呼气流量峰值（PEF）、最大呼气中期流量（MMEF）、第1秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）均显著高于对照组（P<0.05）；治疗后，观察组肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和血小板衍生生长因子（PDGF）、C反应蛋白（CRP）水平均显著低于对照组（P<0.05）；两组治疗后CD4+、CD4+/CD8+均顯著升高，CD8+均显著降低，观察组较对照组变化均更明显（P<0.05）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组生理、社会关系、心理和自评总分均高于对照组（P<0.05）。结论：多索茶碱联合头孢美唑治疗COPD合并感染的效果显著，可提高肺功能和免疫功能，减轻炎症反应，不良反应低且预后良好，值得临床推荐。

【关键词】 慢性阻塞性肺疾病 感染 多索茶碱 头孢美唑

Observation of Clinical Effect， Safety and Prognosis of Doxofylline Combined with Cefmetazole in the Treatment of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Complicated with Infection/LIU Lanhua. //Medical Innovation of China， 2023， 20（09）： 00-009

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Doxofylline combined with Cefmetazole in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD） complicated with infection， and analyze the safety and prognosis of the combined application. Method： A total of 250 inpatients with COPD complicated with infection from February 2016 to February 2022 in Leping People's Hospital were selected and randomly divided into an observation group and a control group， 125 cases in each group. Both groups received routine COPD treatment. The control group was treated with Cefmetazole Sodium， and the observation group was additionally treated with Doxofylline on the basis of the control group. The curative effect and prognosis， the lung function， inflammatory reaction and immune function of the two groups before and after treatment were compared， and the adverse reactions during treatment of the two groups were recorded. Result： The total effective rate in the observation group （92.80%） was significantly higher than that in the control group （84.80%） （P<0.05）. After treatment， the peak expiratory flow （PEF）， maximal mid-expiratory flow （MMEF）， forced expiratory volume in the first second （FEV1） and forced vital capacity （FVC） in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of tumor necrosis factor-α （TNF-α）， platelet-derived growth factor （PDGF） and C reactive protein （CRP） in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， CD4+ and CD4+/CD8+ in the two groups increased significantly， while CD8+ decreased significantly， and the changes in the observation group were more obvious than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in adverse reaction rate between the two groups （P>0.05）. After treatment， the total scores of physiology， social relations， psychology and self-evaluation in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Doxofylline combined with Cefmetazole has a significant effect in the treatment of COPD complicated with infection， which can improve lung function and immune function， reduce inflammatory response， with low adverse reactions and good prognosis. It is worthy of clinical recommendation.

[Key words] COPD Infection Doxofylline Cefmetazole

First-author's address： Leping People's Hospital， Jiangxi Province， Leping 333300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.09.002

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见的呼吸系统慢性炎症性疾病，该病的特征为进行性和不可逆性的气道结构改变导致气流阻塞，临床症状包括呼吸短促、咳嗽和咳痰等[1-2]。值得注意的是，COPD的发病率近年来一直上升，并已成为全球主要死亡原因之一[3]。COPD在中老年人中更为常见，特别是有长期吸烟史或长期接触其他有害气体的人群，此类患者的免疫力低，更易出现肺部感染并发症，且病情容易恶化[4]，及时有效地治疗对改善COPD合并肺部感染患者的健康状况至关重要[5]。因此本次研究旨在探讨多索茶碱联合头孢美唑对COPD合并感染患者的临床疗效、安全性及预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选取2016年2月-2022年2月在乐平市人民医院住院治疗的COPD合并感染的250例患者。（1）纳入标准：①出现慢性咳嗽、咳痰和呼吸困难等症状，经X线或胸部计算机断层扫描后诊断为COPD合并感染，诊断标准参考文献[6]《慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略（2011年修订版）》；②年龄50～86岁；③经实验室相关检测确诊为感染性肺炎。（2）排除标准：①有严重的心、肝、肾功能障碍；②恶性肿瘤或全身免疫性疾病；③近期有手术史；④对本次研究使用的药物过敏。将患者随机分为观察组和对照组，每组125例。研究已经通过本院医学伦理委员会批准，患者及家属均属签署知情同意书。

1.2 方法 两组均接受包括营养支持、氧气吸入疗法等在内的常规COPD治疗。对照组采用注射用头孢美唑钠（生产厂家：福建省福抗药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20052403，规格：0.5 g），2 g/次，2次/d，以0.9%氯化钠注射液100 mL稀释，缓慢静脉滴注。观察组在对照组基础上联用多索茶碱注射液（生产厂家：浙江北生药业汉生制药有限公司，批准文号：国药准字H20040617，规格：10 mL︰0.1 g）治疗，0.2 g/次，1次/d，以5%葡萄糖注射液100 mL稀释，缓慢静脉滴注，滴注时间应在45 min以上。两组均以7 d为1个疗程，共2个疗程，但多索茶碱使用不超过10 d。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 疗效评定 （1）无效：治疗结束后临床症状无明显改善或加重；（2）有效：治疗结束后临床症状明显改善或部分症状缓解；（3）显效：治疗结束后临床症状显著改善或者緩解，对患者正常生活无明显影响。总有效率=（有效+显效）例数/总例数×100%。

1.3.2 肺功能检测 分别在治疗前和治疗2个疗程后观察并比较观察组和对照组患者肺功能的恢复情况，包括：呼气流量峰值（PEF）、最大呼气中期流量（MMEF）、第1秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）。

1.3.3 炎症反应指标检测 分别在治疗前和治疗2个疗程后清晨采集患者空腹静脉血样本（5 mL）。离心分离血清，采用酶联免疫吸附法[试剂盒由赛默飞世尔科技（中国）有限公司提供]检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和血小板衍生生长因子（PDGF）、C反应蛋白（CRP）水平。

1.3.4 免疫功能指标检测 分别在治疗前和治疗2个疗程后检测两组患者的免疫功能指标，包括CD4+、CD8+，应用Attune NxT流式细胞仪[赛默飞世尔科技（中国）有限公司]测定，然后计算CD4+/CD8+数值。

1.3.5 安全性评定 收集观察组与对照组的药物不良反应资料并进行比较。

1.3.6 预后评估 治疗前和治疗2个疗程后，用世界卫生组织生存质量测定量（WHOQOL-BREF）评估，包括生理领域、社会关系领域、心理领域和自评，各领域的总分可转换为百分制，范围为0～100分，100分表示完全没有影响，0分表示极度影响，以问卷调查形式由同一工作人员对调查对象进行指导填写。

1.4 统计学处理 本研究采用软件SPSS 25.0对所有数据进行统计学处理与分析。计量数据用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数数据用率（%）表示，采用字2检验。P<0.05时表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男89例，女36例；年龄51～86岁，平均（66.70±8.66）岁；病程3～

19年，平均（9.69±3.37）年。观察组男91例，女34例；年龄50～86岁，平均（65.90±9.88）岁；病程3～18年，平均（10.03±3.51）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组总有效率比较 观察组总有效率（92.80%）显著高于对照组（84.80%），差异有统计学意义（字2=4.022，P=0.045），见表1。

2.3 两组肺功能比较 治疗前两组PEF、MMEF、FEV1、FVC比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组PEF、MMEF、FEV1、FVC较治疗前均显著升高，观察组较对照组均显著升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组炎症反应指标比较 治疗前两组各炎症指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后TNF-α、PDGF和CRP水平均较治疗前显著降低，且观察组TNF-α、PDGF、CRP水平均显著低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.5 两组免疫功能指标比较 治疗前两组免疫功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后CD4+和CD4+/CD8+均较治疗前升高，CD8+均显著较治疗前降低，且观察组CD4+和CD4+/CD8+均显著高于对照组，CD8+显著低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.6 两组不良反应发生情况比较 在观察过程中，观察组共出现恶心3例，呕吐7例，腹泻6例，不良反应发生率为12.80%。对照组共出现恶心2例，呕吐6例，腹泻5例，不良反应发生率为10.40%。两组间比较，差异无统计学意义（字2=0.351，P=0.554）。

2.7 两组预后结果比较 治疗前两组生理、社会关系、心理和自评总分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组上述4个指标评分均高于对照组（P<0.05）。见表5。

3 讨论

COPD是以不完全可逆的气流受限为特征的疾病，主要病理改变为终末细支气管上肺组织残气量增加和持续扩张，同时肺泡间隔被破坏和肺组织弹性降低[7]。研究表明，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌可导致COPD，其中，流感嗜血杆菌是引起社区获得性肺炎的重要病原体之一[8]。因此，COPD的临床治疗包括控制感染、缓解呼吸困难和改善缺氧情况[9]。本研究重点观察多索茶碱与头孢美唑联合治疗COPD合并感染患者的效果，并分析联合应用的安全性及预后，以期减少COPD合并感染患者抗生素耐药性的风险。

首先，COPD治疗的重点是改善气道症状，多索茶碱为甲基黄嘌呤衍生物，其主要机制是通过抑制平滑肌细胞中的磷酸二酯酶活性来放松支气管平滑肌。因此，多索茶碱可缓解咳嗽，促进气道通气。此外，与传统的呼吸系统兴奋剂相比，多索茶碱的副作用更少，可减少药物对神经、胃肠道和心血管系统的影响，而头孢菌素类抗生素是临床应用广泛的广谱抗菌药物，对酸、酶和细菌的高耐药性使头孢菌素类抗生素在临床应用中越来越普遍[10]。程晋红[11]发现环丙沙星联合多索茶碱在COPD患者中的临床疗效明显，有利于患者康复。盛小军[12]发现左氧氟沙星联合头孢哌酮他唑巴坦可显著降低COPD合并感染性肺炎患者症状。

氧化应激反应和炎症机制在COPD的发生发展中起着重要作用，PDGF位于氧化应激反应的下游，而TNF-α是炎症反应中的重要因子[13]。临床研究表明，PDGF和TNF-α在COPD的发生和发展中起着重要作用，在疾病的进展和预后中具有重要意义[14]。PDGF是贮存于血小板α颗粒中的一种碱性蛋白质，属于生长因子家族，郑鑫蓥等[15]发现COPD模型大鼠中PDGF表达显著升高。人体的肺组织中包括巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞等，COPD进展过程中会刺激上述细胞大量分泌PDGF，PDGF过度表达又会刺激巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞增殖、趋化，使肺部损伤位置細胞激活并加速愈合，导致气道结构改变。TNF-α是由活化的单核巨噬细胞、T淋巴细胞等生成并分泌的促炎因子，可刺激核因子-κB，从而将患者机体内炎症放大导致TNF-α异常增高[16]。王中原[17]发现TNF-α因子水平在COPD继发真菌感染患者中表达显著增高。

CRP一直被视为反映COPD患者炎症状态的重要指标，机体受感染或者是组织损伤时，血浆中CRP急速上升。CRP可以激活补体，促进吞噬细胞吞噬作用，清除体内的病原微生物和致病菌。CRP不仅参加炎症反应，而且还和动脉粥样硬化有关。在急性心肌梗死、急性创伤、急性血栓、感染、外科手术、肿瘤发生时都会增高。细菌感染时CRP会成倍增高，对感染性疾病具有较高的诊断灵敏性。李朝晖等[18]发现COPD合并肺部感染患者CRP表达显著高于非感染患者。

COPD患者由于机体免疫力低下易发生氧化应激反应导致蛋白质分解代谢加速，增加蛋白质消耗量，患者呼吸肌耐力降低，加重患者病情，提高患者机体免疫能力有利于抑制患者感染[19]。李莉等[20]发现不同剂量氟康唑可提高CD4+及CD4+/CD8+，降低CD8+。

本次研究结果表明，多索茶碱联合头孢美唑治疗COPD合并感染患者的效果明显高于单独头孢美唑治疗。治疗结束后，与对照组相比，观察组PEF、MMEF、FEV1、FVC均增加（P<0.05），进一步表明多索茶碱联合头孢美唑治疗明显优于单独使用头孢美唑治疗。此外，观察组的生理、社会关系、心理和自评总分均明显高于对照组（P<0.05），表明使用多索茶碱联合头孢美唑治疗的预后良好。COPD患者通常存在长期慢性炎症和免疫力低下，促进炎症因子分泌和氧化应激产生，而本研究中治疗后观察组TNF-α、PDGF、CRP、CD8+水平均明显低于对照组，CD4+、CD4+/CD8+均显著高于对照组。

综上所述，多索茶碱联合头孢美唑对COPD合并感染患者的疗效明确，可降低炎症反应，提高免疫力，不良反应发生率低，有利于患者的预后。另外本次研究的结果可为COPD合并感染患者的临床治疗提供参考。

参考文献

[1]葛亚男，陈锦秀，何素连，等.基于“子午流注”理论的缩唇腹式呼吸锻炼对COPD稳定期患者呼吸困难及运动耐力的影响[J].福建医药杂志，2022，44（3）：151-152.

[2] WANG H，QU G.Observation of the effect of Singulair combined with Ketotifen in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease with airway hyperresponsiveness and its influence on Th17/treg[J].Front Surg，2022，28（9）：848724.

[3] NGUYEN A H.Population pharmacokinetics and dose optimization of Ceftazidime and Imipenem in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Pharmaceutics，2021，13（4）：456.

[4] DONG Y，LI Q.Compound Ipratropium Bromide plus Budesonide Inhalation in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and its effect on heparin-binding protein[J].Evid Based Complement Alternat Med，2022，2022：4457740.

[5]吉为平，张双美，赵宏，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并侵袭性肺部真菌感染的病原菌特征及危险因素[J].中华医院感染学杂志，2022，32（13）：1965-1968.

[6]柳涛，蔡柏蔷.慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略（2011年修订版）介绍[J].中国呼吸与危重监护杂志，2012，11（1）：1-12.

[7]馬义铭，龙颖姣，陈燕.从2021年“罗马提议”看慢性阻塞性肺疾病急性加重定义及分级的变迁[J].结核与肺部疾病杂志，2022，3（1）：1-3.

[8]黄琪，邓俊，王宋平.慢性阻塞性肺疾病对肺部感染病原菌分布与耐药性的影响[J].实用药物与临床，2022，25（6）：512-516.

[9]欧阳惠利，赵亮.多索茶碱联合头孢他啶治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期临床观察[J].赣南医学院学报，2019，39（1）：48-50.

[10]黄健明，张诗敏.多索茶碱联合头孢呋辛钠在慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用及对患者血气指标的影响[J].中国医学创新，2020，17（8）：31-34.

[11]程晋红.环丙沙星联合多索茶碱治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究[J].辽宁医学杂志，2021，35（6）：70-72.

[12]盛小军.左氧氟沙星联合头孢哌酮他唑巴坦治疗慢性阻塞性肺疾病并发感染性肺炎患者的效果研究[J].吉林医学，2021，42（6）：1419-1420.

[13]连晓峰，韩鹏，李永锋，等.谷氨酰胺肠内营养联合低分子肝素对老年慢性阻塞性肺疾病并发重症肺部感染患者炎症与氧化应激反应的影响[J].中国医学工程，2021，29（1）：33-36.

[14]陈蓉，冯钰.头孢他啶联合多索茶碱治疗对慢性阻塞性肺气肿患者外周血TNF-α、PDGF-B水平的影响[J].广西医科大学学报，2017，34（11）：1604-1607.

[15]郑鑫蓥，夏之，肖琳琳，等.COPD肺组织中MAL、IL-10、TNF-α的表达[J].临床肺科杂志，2022，27（7）：999-1002，1009.

[16]周盈，曹磊，平芬.慢性阻塞性肺疾病相关炎性细胞因子的研究进展[J].临床荟萃，2020，35（3）：273-276.

[17]王中原.血常规指标和炎症因子水平与慢性阻塞性肺疾病继发真菌感染的关系[J].中国微生态学杂志，2021，33（9）：1073-1077.

[18]李朝晖，李复红，韩蓓，等.慢性阻塞性肺部疾病合并肺部感染患者CRP，PCT，TLR4的表达及其临床意义[J].海南医学，2020，31（13）：1655-1658.

[19]葛须鑫，曹杰，常婷婷，等.疏风解毒胶囊辅助治疗COPD急性加重期的效果及对患者全身炎症反应、氧化应激反应的影响[J].临床医学研究与实践，2021，6（30）：115-118.

[20]李莉，张彦红，赵自冰，等.不同剂量氟康唑对慢性阻塞性肺疾病急性加重患者肺部真菌感染预防作用及其对免疫功能影响的对比研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2019，27（4）：83-86.

（收稿日期：2022-09-26） （本文编辑：陈韵）