毕锦玉,孙美珍

0 引言

癫痫是由于反复脑神经元异常同步化放电引起中枢神经系统短暂性神经功能失常的一种慢性疾病,尽管新型抗癫痫药物不断问世,仍有约40%患者的症状控制不佳[1]。癫痫共患失眠非常常见,严重影响癫痫患者的生活质量[2]。褪黑素作为一种神经内分泌激素,参与调节机体多种生物学功能,包括昼夜节律、睡眠、免疫反应、生长发育等[3]。近年来,随着对褪黑素的抗惊厥作用研究的深入,其在癫痫致病过程中所起的作用及相关基础、临床研究已取得一定的进展[4-5]。阿戈美拉汀在结构上与褪黑素同源,是一种有效的褪黑素受体激动剂以及5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)2C受体拮抗剂。鉴于许多研究已经证明了褪黑素的抗癫痫作用,本文仅就阿戈美拉汀在抗惊厥与抗癫痫发作的相关基础、临床研究及其对睡眠的影响及机制进行综述,为该药进一步研究及临床应用提供帮助。

1 阿戈美拉汀对惊厥及癫痫发作的影响

1.1 阿戈美拉汀抗惊厥作用相关的基础研究 目前,多项基础研究报道了阿戈美拉汀在各种癫痫模型中的抗惊厥作用,但抗惊厥作用的机制尚不明确。

Aguiar等[6]早在2012年研究了阿戈美拉汀在戊四唑、毛果芸香碱、印防己毒素、士的宁及电刺激分别诱导的5种癫痫发作模型中的抗惊厥作用。研究者将小鼠分为5组,每组根据阿戈美拉汀的剂量(25、50或75mg/kg)分为4个亚组及对照组。在使用4种药物及电刺激处理后,观察所有小鼠癫痫发作情况。结果显示,阿戈美拉汀在戊四唑及毛果芸香碱诱发的癫痫发作模型中有抗惊厥作用。Ethemoglu等[7]研究阿戈美拉汀在青霉素诱导的癫痫模型中的慢性抗惊厥作用,将成年雄性大鼠分为4组,分别用安慰剂和10 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg的阿戈美拉汀通过口服强饲法使用14 d,在麻醉下皮层内注射青霉素诱导癫痫发作,记录90 min的皮层脑电图并分析尖波频率和波幅。结果表明,50 mg/kg阿戈美拉汀给药降低了青霉素引起的神经元超同步放电的峰值频率,阿戈美拉汀治疗具有潜在的抗惊厥作用。癫痫发作与中枢神经系统兴奋性及抑制性氨基酸神经递质平衡功能失调密切相关[8]。戊四唑及青霉素均为γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受体拮抗剂,通过与GABA受体复合物特定位点结合,阻断GABA介导的抑制作用来激发癫痫发作。由此推测阿戈美拉汀通过增强GABA的中枢抑制效能来发挥抗惊厥作用。

此外有研究表明,阿戈美拉汀治疗可减少大鼠海马中去极化诱发的谷氨酸释放[9]。囊泡谷氨酸转运蛋白1(Vesicular glutamate transporter,VGLUT1)是突触囊泡中谷氨酸转运蛋白之一,关于阿戈美拉汀预处理对大鼠VGLUT1基因表达影响的研究显示,VGLUT1 mRNA表达水平增加,表明阿戈美拉汀通过减少谷氨酸释放或增加谷氨酸储存发挥作用[7]。

Dastgheib等[10]评估急性(12.5、25、50、75、100 mg/kg)和慢性(25、50、75 mg/kg,1次/d,持续7 d)阿戈美拉汀用药对静脉注射戊四唑诱导的癫痫发作小鼠模型的影响。在急性研究中,与对照组相比,阿戈美拉汀50、75 mg/kg增加了阵挛发作阈值;在慢性研究中,与对照小鼠相比,阿戈美拉汀对阵挛性癫痫发作阈值没有影响。结果表明,阿戈美拉汀在急性治疗静脉注射戊四唑诱导的癫痫发作中具有抗惊厥作用。同时为了评估氮能神经递质是否参与阿戈美拉汀的抗惊厥作用,该项研究联合使用不同的一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,NOS)抑制剂来研究一氧化氮(Nitric oxide,NO)在阿戈美拉汀对癫痫发作易感性调节中的作用,推测NOS释放NO可能参与了阿戈美拉汀的抗惊厥作用。

Azim等[11]研究阿戈美拉汀对戊四唑诱导的小鼠癫痫模型的影响及相关氧化应激作用。每2 d腹腔注射1次戊四唑,持续5周诱导点燃,记录各种干预措施对点燃后癫痫发作严重程度的影响。结果显示,阿戈美拉汀(10 mg/kg,口服)可有效减轻癫痫发作的严重程度;此外,阿戈美拉汀预处理显著降低了小鼠皮质和海马丙二醛(Malondialdehyde,MDA)水平,并提高了谷胱甘肽(Glutathione,GSH)水平。氧化应激是机体产生过多活性氧(Reactive oxygen species,ROS)导致氧化及抗氧化控制失衡的一种状态。癫痫发作时,体内ROS产生过多,超过了机体自身抗氧化能力[12]。过多的ROS可减少谷氨酸转运体的表达,使其功能下调,同时使谷氨酰氨合成酶活性降低、细胞外谷氨酸增多,导致神经元兴奋性升高,癫痫发作阈值降低,从而引起癫痫发作[13]。机体存在抗氧化酶系统[14],可中和过量ROS,保护脑组织免受氧化损伤,包括酶类抗氧化剂及非酶类抗氧化剂,酶类抗氧化剂包括超氧化物歧化酶(Super oxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione peroxidase,GSH-Px)、过氧化氢酶(Catalase,CAT)、谷胱甘肽S-转移酶(Glutathione S-transferase,GST)等,非酶类抗氧化剂包括谷胱甘肽(Glutathione,GSH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)[14]。阿戈美拉汀的抗氧化特性可能与其抗惊厥作用相关,且对癫痫发作引起的细胞损伤有益。

然而,Tchekalarova等[15]利用红藻氨酸(Kainate acid,KA)诱导大鼠出现癫痫持续状态(Status epilepticus,SE)观察阿戈美拉汀长期治疗对大鼠癫痫发作及神经元损伤的影响。以2.5～5 mg/(kg·h)的剂量重复腹腔注射KA直至出现SE,在SE后1 h,给予40 mg/kg阿戈美拉汀/载体腹腔注射,持续10周,24 h录像监测癫痫发作的潜伏期及频率。研究表明,阿戈美拉汀不仅没有抑制癫痫发生发展,还缩短了癫痫发作的潜伏期,并增加了癫痫发作频率。尽管阿戈美拉汀对癫痫持续状态诱导的神经元损害有益,但不足以抑制癫痫发生。

多项研究表明阿戈美拉汀具有抗惊厥作用[6-10],推测氨基酸类神经递质改变、NO调节释放及抗氧化在阿戈美拉汀抗惊厥作用中起了重要作用[16]。也有研究表明,阿戈美拉汀具有神经保护作用,但对于癫痫发生无抑制作用。目前其抗惊厥作用机制尚不明确[15]。

1.2 阿戈美拉汀抗癫痫发作的相关临床研究 一项个案报道显示了阿戈美拉汀在慢性缺氧后肌阵挛(Post-hypoxic myoclonus,PHM)患者中的治疗潜力。1例42岁女性患者,因急性哮喘发作出现心肺骤停,经心肺复苏及呼吸机辅助呼吸治疗后恢复自主循环,昏迷持续3 d,此后开始频繁出现肌阵挛发作,同步脑电图显示背景节律减慢伴广泛棘慢复合波,临床诊断为PHM,给予高剂量氯硝西泮、丙戊酸及左乙拉西坦治疗效果欠佳,此后添加阿戈美拉汀治疗,逐渐增加至50 mg/d,观察到肌阵挛发作较前减少[17]。

2 阿戈美拉汀对睡眠的影响

2.1 睡眠分期及各期生理意义 正常的睡眠根据睡眠过程中脑电图表现、眼球运动及肌张力改变将睡眠分为2种不同的时相:非快速眼球运动(Non-rapid eye movement,NREM)睡眠相和快速眼球运动(Rapid eye movement,REM)睡眠相[18]。NREM期睡眠相包括3期,N1期又称为浅睡期,可有缓慢眼球运动,常在由觉醒向其他睡眠阶段移行或睡眠中体动多时出现,此时脑电图主要为低波幅混合频率波;N2期缓慢眼球运动停止,脑电图背景为低波幅混合频率波,但频率慢于N1期,且出现特征性波(睡眠纺锤波和K综合波);N3期为慢波睡眠(Slow wave sleep,SWS),脑电特征为0.5～2 Hz、波幅>75 μV的慢波占比20%以上。REM期又称为快波睡眠,眼球运动迅速,脑电特征不明显,与N1期相似,肌张力有所减低[19]。睡眠参与维持人体正常生理功能,如学习记忆、激素分泌、代谢、免疫功能等[20]。NREM睡眠在促进生长发育、消除疲倦及恢复体力方面发挥重要作用;REM睡眠与记忆的形成及巩固、促进脑发育成熟及脑功能修复有关[20-21]。这些生理功能的发挥需要各睡眠期之间保持适当的比例[22]。

2.2 阿戈美拉汀对睡眠结构及质量的影响 Quera-Salva等[23]研究纳入15例汉密尔顿抑郁量表评分≥20的抑郁症患者,阿戈美拉汀(25 mg/d)治疗42 d,在治疗前及治疗后第7、14、42天,分别进行多导睡眠图(Polysomnography,PSG)评估。结果显示,阿戈美拉汀显著提高患者睡眠效率,增加夜间睡眠总时间及SWS,而REM潜伏期及REM睡眠占睡眠总时间的比例未见明显改变。Zajecka等[24]的多中心随机双盲对照试验纳入511例受试者,与安慰剂组相比,阿戈美拉汀在改善患者主观睡眠方面发挥了有益作用。Mi等[25]研究阿戈美拉汀对重度抑郁症患者睡眠的影响,纳入30例重度抑郁症患者为研究对象,随机将患者分为2组:阿戈美拉汀单药治疗组(25 mg/d)、米氮平(30 mg/d)单药治疗组,1周后根据患者治疗效果及不良反应调整剂量,治疗8周,使用PSG客观评估睡眠情况,两组均显著增加睡眠总时间、睡眠效率、N2、N3、REM睡眠,并减少入睡后觉醒次数。一项开放性研究调查了抑郁症患者经阿戈美拉汀治疗后睡眠纺锤波的变化,15例抑郁症患者给予阿戈美拉汀25～50 mg/d治疗8周后,PSG监测提示睡眠纺锤波密度增加、睡眠碎片化减少、睡眠连续性得以改善[26]。

Avila等[27]给予24例帕金森病患者阿戈美拉汀治疗12周后,PSG检查显示其客观睡眠潜伏期缩短、睡眠效率提高、觉醒次数减少、总睡眠时间增加、N1睡眠比例降低、SWS睡眠比例升高。另一项研究给予5例夜间进食综合征患者阿戈美拉汀25～50 mg/d,治疗12周,PSG检查显示睡眠慢波改善,且REM期睡眠不减少,有助于昼夜节律同步[28]。

2.3 阿戈美拉汀影响睡眠的机制 睡眠-觉醒周期是哺乳动物昼夜节律系统的核心模式,涉及诸多大脑结构及通路。褪黑素(Melatonin,MT)又称松果体素,是松果体分泌的激素之一,其分泌有昼夜变化的特点,夜间分泌水平增高,通常在凌晨2～3时达到峰值,日间褪黑素分泌水平低,光照信息通过视网膜、视神经传递到视交叉上核(Suprachiasmatic nucleus,SCN)抑制褪黑素的分泌[29]。SCN是昼夜节律的主要调节器[30]。褪黑素的生理作用由2个G蛋白偶联膜受体MT1和MT2介导,MT1受体在控制节律方面发挥重要作用,MT2受体与体内MT的周期变化活性相关[31]。褪黑素作为一种节律信号,其改善睡眠的作用已经在多项临床研究中得到证实[3,32]。阿戈美拉汀属于褪黑素受体激动剂,作用于MT1、MT2受体,起到与褪黑素类似的作用。Tchekalarova等[33]研究显示,在慢性恒定光暴露引起的褪黑素缺乏模型中,大鼠的睡眠-觉醒周期紊乱,NREM睡眠减少,REM睡眠增加,这种睡眠结构变化可能是由于与褪黑素释放相关的反馈机制受损引起,阿戈美拉汀通过纠正褪黑素分泌的昼夜节律和抑制REM睡眠的增强来恢复睡眠-觉醒周期。此外,Tchekalarova等[33]认为,阿戈美拉汀增加了脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)在海马中的表达,BDNF在睡眠中发挥有益作用。

虽然阿戈美拉汀对5-HT2C受体亲和力低于对MT受体的亲和力,但其在SCN中也有表达,可能部分参与了阿戈美拉汀对睡眠结构的影响。Descamps等[34]研究表明,5-HT2C受体拮抗剂减少REM睡眠、增加慢波睡眠。5-HT2C受体广泛分布在中枢神经系统中,主要分布在大脑皮层、海马、下丘脑、中脑腹侧被盖区,激活5-HT2C受体,增加γ-氨基丁酸能细胞的放电速率,抑制单胺能神经元,增加REM睡眠,拮抗5-HT2C受体引起γ-氨基丁酸能活性降低,抑制REM产生,且延迟NREM及REM间的切换[35]。

此外,长期睡眠障碍患者往往伴发抑郁情绪,阿戈美拉汀作为新型抗抑郁药物,可通过拮抗5-HT2C受体发挥抗抑郁作用[36]。阻断5-HT2C受体可以增加前额叶皮质多巴胺及去甲肾上腺素的神经传递。多项基础研究显示,阿戈美拉汀有较强的抗抑郁作用,在临床研究中,与其他抗抑郁药物相比,表现出起效快、停药反应少及良好的耐受性[37-38]。抑郁情绪的改善对于睡眠质量的提高有积极作用。阿戈美拉汀通过对MT受体及5-HT2C受体独特的互补协同作用机制改善睡眠障碍。

阿戈美拉汀对睡眠结构及质量存在有益影响,能够延长睡眠总时间、提高主观睡眠质量,减少夜间觉醒,部分研究表明其可增加慢波睡眠时间[34]。通过对阿戈美拉汀影响睡眠机制进一步研究,有助于指导个体化用药。

3 总结与展望

多项基础研究报道了阿戈美拉汀的抗惊厥作用,但其作用机制尚不明确,可能与氨基酸类神经递质改变、NO的调节释放、抗氧化及神经保护有关[6-10]。而在临床中阿戈美拉汀作为新型抗抑郁药广泛应用,治疗癫痫仅有个案报道,与其他抗癫痫药物间的相互作用尚不明确,有待开展更多高质量的临床研究,明确其安全性及有效性。

睡眠障碍是癫痫患者常见的共患病之一,癫痫患者的主观睡眠质量往往与抑郁症状密切相关,阿戈美拉汀有双重药理机制,不仅可有效改善睡眠,还可减轻患者抑郁症状。目前阿戈美拉汀对睡眠作用的研究多在重度抑郁症人群中进行,针对癫痫患者的临床研究较少,因此,有待开展该药对癫痫共患失眠患者的临床研究,为癫痫共患失眠患者提供新的治疗方法。