龚 睿,朱珊珊,朱 益

0 引言

2008年,国际疼痛研究协会(Inernational Association for the Study of Pain,IASP)神经病理性疼痛特别兴趣小组(NeuPSIG)将神经病理性疼痛重新定义为由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛[1]。带状疱疹后遗神经痛(Postherpetic neuralgia,PHN)作为最常见的一种神经病理性疼痛综合征[2],是带状疱疹最常见的并发症[1],其特征是带状疱疹消退后持续数月至数年的疼痛[3]。目前对于PHN的定义尚缺乏统一的标准,对带状疱疹消退后疼痛持续时间的界定不一[4-7]。而本文采取的定义为带状疱疹(Herpes zoster,HZ)皮疹愈合后持续1个月及以上仍然存在的疼痛[8]。全球普通人群带状疱疹的发病率为3‰～5‰,约9%～34%的带状疱疹患者会发生PHN[4,8]。多数PHN患者表现为持续性的慢性疼痛,也可表现为疼痛缓解后反复发作[9]。前瞻性队列研究表明,超过30%的PHN患者可经历持续1年以上的疼痛,而PHN的疼痛通常使人衰弱并严重地影响身体机能、心理健康和生活质量[8]。因此,应积极对PHN患者进行治疗,减轻疼痛并改善患者的生存质量。目前对于PHN的治疗有多种方式,包括药物治疗[10]、介入治疗[11]、针灸治疗[12]、臭氧治疗[13]等。后3种方式为侵入性操作,可获得性和依从性较差,因而临床使用受到一定程度的限制。目前,对于一般的PHN患者,仍以药物治疗为主要治疗手段。

抗癫痫药物加巴喷丁(Gabapentin,GBP)与普瑞巴林(Pregabalin,PGB)先后于2002年和2005年被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于PHN的治疗[14-15]。既往GBP或PGB单药的随机、双盲、安慰剂对照试验(Randomized controlled trials,RCTs)均显示,GBP或PGB治疗PHN的疗效显著,不良反应小[16-17]。因而,此两种药物均被国内外各大指南推荐作为一线药物用于治疗PHN[9,18-21]。既往PHN治疗方案的系统评价显示,加巴喷丁和普瑞巴林相对于安慰剂组可显著改善PHN患者的疼痛[22]。在国内,丁艺等[23]报道了关于两者疗效比较的Meta分析,但此Meta分析中所纳入的研究仅为小范围的中国患者,结果显示,PGB在治疗PHN疗效方面优于GBP。而在国外,关于两者疗效的对比研究仅在小范围的临床研究中开展,且结果尚存在争议[24-25],目前未见相关Meta分析发表。因此,本文对已有的相关临床RCT或队列研究进行了Meta分析及系统性地回顾,以期更全面地比较和了解PGB与GBP对PHN治疗的疗效,为临床用药的选择提供更加有力的证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的RCT或队列研究,能获取全文者。

1.1.2 研究对象 符合《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》[9]中的相关诊断标准,确诊为PHN的患者;年龄、性别、时间未做限制。

1.1.3 干预措施 试验组:接受PGB进行治疗;对照组:接受GBP进行治疗。

1.1.4 结局指标 ①终点平均疼痛评分的降低;②治疗后疼痛评分较基线降低≥30%的天数;③治疗后疼痛评分较基线降低≥50%的天数;④治疗后的有效例数;⑤终点时质量调整生命年(QALYs);⑥不良反应的发生例数。

1.1.5 排除标准 综述、个案报道、动物实验、与主题关联性不强、无法获得全文、非PHN;主要结局指标未对疗效进行描述以及试验中存在对PGB和GBP治疗PHN效果进行对比评价的影响因素的试验。

1.2 文献检索策略 本文在中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献服务系统、PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science数据库内进行检索,检索时限为各数据库建立至2021年6月,中文检索词为:带状疱疹后遗神经痛,普瑞巴林,加巴喷丁;英文检索词为postherpetic neuralgia ,pregabalin,gabapentin。从选定文章的参考文献列表进行手动搜索,进一步增加相关数据的文献数量。

1.3 文献筛选、数据提取和纳入文献质量评价 两名研究者分别独立对文献进行检索和筛选、对纳入文献进行数据提取并对纳入文献进行质量评价,汇总时交叉核对结果,如遇分歧,讨论解决或由第3名研究者进行最后的确认。(1)文献检索和筛选步骤:①根据题目、摘要进行初步筛选,筛除明显与主题关联性不强的文献;②对题目、摘要进行第2次筛选,挑选出根据摘要描述可获得相关信息的文献;③查找第2步中筛选出来的文献的全文,阅读全文并分析,纳入合格文献。(2)数据提取的主要内容:第一作者、发表年份、国家、时间、干预措施、疼痛评分工具、结局指标等。(3)纳入文献的质量评价:RCT研究采用Cochrane偏倚风险评估工具进行质量评价[26],它是根据随机方法、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性结果报告及其他偏倚来源进行评价,结果分别采用高风险、低风险和不清楚对上述偏倚风险进行评判,结果用Revman5.3软件进行质量评价。队列研究用NOS量表从选择、可比性、结局的评估3个方面进行质量评价,结果以获取“☆”的总个数来表示。每一项研究在“选择”和“结局”上的每一个条目最多可以有1个“☆”。而在“可比性”上的条目最多可以有2个“☆”,如若“☆”≥5,则为高质量文献[27]。

1.4 统计学指标 对所有纳入文献的数据结果分析采用Revman5.3软件进行Meta分析。各统计学指标使用95%可信区间(95%CI)表示,P<0.05为差异具有统计学意义。采用卡方检验和I2检验来评估异质性。当I2>50%,P<0.1表明异质性明显,则采用随机效应模型进行分析。若I2<50%,P>0.1表明异质性不明显,则采用固定效应模型。采用漏斗图衡量所纳入的文献是否存在偏倚。对存在异质性的结果进行敏感性分析,排除相关研究后,观察合并结果的方向是否发生改变;如果合并结果的方向发生改变,则说明被排除研究的偏倚较大,此时应谨慎解释结果。

2 结果

2.1 文献检索结果 对数据库文献进行检索筛选后,排除重复、个案报道、动物实验、资料不完整、重复发表、无法获得全文及其他不符合要求的文献后,共对63篇文献进行全文阅读和分析,最后共纳入19篇文献,包括16篇RCT研究,3篇队列研究。具体文献筛选流程见图1。纳入研究的基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本信息

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的质量评价 采用Revman 5.3软件的Corchrane偏倚风险评估工具对16篇RCTs进行质量评价,结果见图2。16篇研究均未发现“高”的风险偏倚,数据呈现完整,选择性报告为低风险,15篇研究未描述方法的实施,16篇研究未描述是否对结局评价者实施盲法及其他偏倚,评估为不确定。3篇队列研究采用NOS量表进行质量评价,3篇队列研究“☆”的数量均≥5,属于高质量文献。结果见表2。

图2 RCT研究的文献质量评价表

2.3 Meta分析结果

2.3.1 终点平均疼痛评分的降低 16篇RCTs中16篇试验均报告了终点时平均疼痛评分降低(图3)。χ2检验(P<0.000 01)和I2检验(I2=100%)提示异质性较大,应采用随机效应模型。随机效应模型Meta分析结果显示,在终点平均疼痛评分的降低上,普瑞巴林组降低程度优于加巴喷丁组,普瑞巴林组疼痛缓解程度优于加巴喷丁组,差异具有统计学意义(SMD=-5.17,95%CI:-7.51～-2.82,P<0.000 01)。

3篇队列研究均报告了终点平均疼痛评分降低(图4),随机效应模型Meta分析结果显示,普瑞巴林组终点平均疼痛评分降低程度优于加巴喷丁组,普瑞巴林组疼痛缓解程度优于加巴喷丁组,差异具有统计学意义(SMD=-1.38,95%CI:-1.83～-0.94,P<0.000 01)。

2.3.2 治疗后的有效例数 纳入的16篇RCTs中,7篇研究报告了治疗后的有效例数(图5)。χ2检验(P=0.43)和I2检验(I2=0%)提示异质性较小,应采用固定效应模型。固定效应模型Meta分析结果显示,普瑞巴林组与加巴喷丁组在治疗后有效例数的差异有统计学意义(RR=1.32,95%CI:1.17～1.48,P<0.000 01)。使用普瑞巴林治疗PHN的有效患者例数多于加巴喷丁组,即普瑞巴林缓解疼痛优于加巴喷丁。

图5 RCT研究中PGB和GBP治疗后的有效例数

2.3.3 治疗后疼痛评分较基线降低≥30%的天数和疼痛评分较基线降低≥50%的天数 纳入的16篇RCTs中,3个研究报告了治疗后随访期间疼痛评分较基线降低≥30%以及≥50%的天数(图6)。(1)χ2检验(P=0.96)和I2检验(I2=0%)提示异质性较小,应采用固定效应模型。固定效应模型Meta分析结果显示,普瑞巴林组与加巴喷丁组相比,在治疗后随访期间疼痛评分较基线降低≥30%的天数差异无统计学意义(RR=1.17,95%CI:1.00～1.37,P=0.05)。(2)χ2检验(P=0.98)和I2检验(I2=0%)提示异质性较小,应采用固定效应模型。固定效应模型Meta分析结果显示,普瑞巴林组与加巴喷丁组相比,在治疗后随访期间疼痛评分较基线降低≥50%的天数差异有统计学意义(RR=1.36,95%CI:1.08～1.71,P=0.008)。

图6 PGB和GBP治疗后疼痛评分较基线降低≥30%的天数和疼痛评分较基线降低≥50%的天数

2.3.4 终点时质量调整生命年(QALYs) 纳入的16篇RCTs中,3篇研究报告了终点时QALYs(图7)。χ2检验(P<0.000 01)和I2检验(I2=100%)提示异质性较大,应采用随机效应模型。随机效应模型Meta分析结果显示,普瑞巴林组与加巴喷丁组相比,在终点时QALYs差异无统计学意义(MD=0.00,95%CI:0.00～0.01,P=0.54)。

图7 PGB和GBP治疗后质量调整生命年

2.3.5 不良反应的发生例数 纳入的16篇RCTs中,5篇报告了不良反应发生情况,在统计的不良反应发生种类上,最常见的不良反应是头晕、嗜睡和水肿,分别对这不良反应的发生情况进行分析(图8)。(1)χ2检验(P=0.15)和I2检验(I2=43%)提示异质性较小,应采用固定效应模型。固定效应模型Meta分析结果显示,普瑞巴林组与加巴喷丁组相比,头晕的不良反应发生例数差异无统计学意义(RR=0.71,95%CI:0.42～1.20,P=0.20)。(2)χ2检验(P=0.57)和I2检验(I2=0%)提示异质性较小,应采用固定效应模型。固定效应模型Meta分析结果显示,普瑞巴林组与加巴喷丁组相比,嗜睡的不良反应发生例数差异有统计学意义(RR=0.63,95%CI:0.41～0.96,P=0.03)。表明使用普瑞巴林后发生嗜睡的不良反应例数少于使用加巴喷丁者。(3)χ2检验(P=0.49)和I2检验(I2=0%)提示异质性较小,应采用固定效应模型。固定效应模型Meta分析结果显示,普瑞巴林组与加巴喷丁组相比,水肿的不良反应发生例数差异无统计学意义(RR=0.74,95%CI:0.19～2.88,P=0.67)。

图8 RCT研究中PGB和GBP治疗后出现头晕、嗜睡、水肿的例数

纳入的3篇队列研究中,2篇队列研究报告了不良反应发生情况,在统计的不良反应的发生种类上,最常见的不良反应是头晕、嗜睡和水肿,分别对这3种不良反应的发生情况进行分析(图9)。(1)χ2检验(P=0.62)和I2检验(I2=0%)提示异质性较小,应采用固定效应模型。固定效应模型Meta分析结果显示,普瑞巴林组与加巴喷丁组相比,头晕的不良反应发生例数差异无统计学意义(RR=1.57,95%CI:0.74～3.33,P=0.24)。(2)χ2检验(P=0.42)和I2检验(I2=0%)提示异质性较小,应采用固定效应模型。固定效应模型Meta分析结果显示,普瑞巴林组与加巴喷丁组相比,嗜睡的不良反应发生例数差异无统计学意义(RR=1.01,95%CI:0.58～1.76,P=0.97)。(3)χ2检验(P=0.18)和I2检验(I2=43%)提示异质性较小,应采用固定效应模型。固定效应模型Meta分析结果显示,普瑞巴林组与加巴喷丁组相比,水肿的不良反应发生例数差异无统计学意义(RR=1.11,95%CI:0.57～2.16,P=0.75)。

图9 队列研究中PGB和GBP治疗后出现头晕、嗜睡、水肿的例数

2.5 偏倚分析 对纳入的16篇RCTs的主要结局指标做漏斗图,分析发表偏倚情况。如图10所示,为较对称的漏斗图,提示所纳入研究的偏倚较小。

图10 RCT研究终点时PGB和GBP治疗后平均疼痛评分降低的漏斗图

2.6 敏感性分析 16篇RCTs的主要结局指标-平均疼痛评分的降低中,16篇研究存在异质性(I2=100%,P<0.000 01)。对其中4篇以临床数据为基础做出的模型模拟出的随机对照试验进行排除,剩余12篇研究仍存在异质性(I2=66%,P<0.000 8)。结果见图11。

图11 排除相关文献后的异质性分析

3 讨论

带状疱疹后遗神经痛是一种常见的神经病理性疼痛,PHN治疗的目的是尽早有效地控制疼痛,缓解伴随的睡眠和情感障碍,提高生活质量。PHN的治疗原则是尽早、足量、足疗程及联合治疗,许多患者的治疗可能是一个长期持续的过程[9]。针对PHN的治疗,药物治疗是基础,普瑞巴林和加巴喷丁是FDA批准用于治疗PHN的一线口服药物,亦被国内外各大指南作为一线药物推荐用于治疗PHN[9,18-21]。PHN的发生机制目前不明确,可能与中枢敏化[46]、外周敏化[47]、炎性反应[48]以及离子通道[49]的改变,尤其是钙离子通道有关,神经损伤或病变导致通道异常开放,从而使钙离子大量内流,钙离子依赖的神经递质过度释放,因而导致神经元过度兴奋,进而产生痛觉过敏和痛觉超敏。而PGB和GBP均是与γ-氨基丁酸(GABA)结构类似的抗癫痫药,PGB和GBP虽然都是GABA的类似物,但并不是直接通过GABA机制发挥药理作用,两者作用机制目前尚不明确。研究表明,PGB和GBP均通过抑制中枢神经系统电压依赖性Ca2+通道的α2δ亚基表达,减少Ca2+内流,减少兴奋性递质的释放,使过度兴奋的神经元恢复正常状态,进而有效控制疼痛[15]。

目前,虽然暂无PGB和GBP的高质量的头对头研究,但本次Meta分析显示,在疗效方面,普瑞巴林与加巴喷丁对PHN均有一定的治疗效果,在16篇RCTs的结果中,PGB相对于GBP在终点平均疼痛评分的减少上更有优势。3篇队列研究均是在使用加巴喷丁后换为普瑞巴林继续进行治疗,换用普瑞巴林治疗后,平均疼痛评分的减少程度更大。通常,治疗后疼痛评分较基线降低≥30%即认为临床有效,治疗后疼痛评分较基线降低≥50%即可认为明显改善[50]。对于疼痛的缓解情况,本次Meta分析结果显示,PGB相对于GBP,对PHN的疼痛缓解作用更强(疼痛评分较基线降低≥50%的天数差异有统计学意义)。同时,在治疗后的有效例数上,PGB多于GBP。本次Meta分析试验结果提示,PGB相对于GBP在PHN的疗效上效果更佳,可能与两者的作用机制、药代动力学等方面的差异有关。①PGB是在GBP的基础上进行结构修饰后衍化而来,从而增加与α2δ亚基的亲和力[15]。研究表明,PGB与α2δ亚单位结合的效能是GBP的6倍以上,更能减少兴奋性递质的释放,促使更多异常兴奋的神经元恢复正常状态,更有效地控制疼痛[51]。②与GBP比较,PGB的线性药代动力学特性使其在小肠和结肠均可吸收,吸收更快,PGB的生物利用度更高,血药浓度随剂量增加而增加。

既往临床研究发现,PGB和GBP最常见的副作用是头晕和嗜睡;此外,两者可诱发周围性水肿、口干、体重增加等不良反应。此2种药物的不良反应均呈剂量依赖性和可逆性。本研究中,5篇RCTs和2篇队列研究均报道了药物不良反应的发生情况,其中头晕、嗜睡和水肿占药物不良反应发生的前3位,与既往研究结果相似[15,52],均无严重药物不良反应发生。针对此3种常见的药物不良反应进行分析,5篇RCTs结果显示,PGB组和GBP组分别在头晕(P=0.20)、水肿(P=0.67)的药物不良反应发生例数上无显著差异,在嗜睡的药物不良反应发生例数上GBP组多于PGB组(P=0.03)。2篇队列研究结果显示,PGB组和GBP组在头晕(P=0.23),嗜睡(P=0.97)、水肿(P=0.75)的药物不良反应发生例数上无显著差异。单独分析每一种药物不良反应,Ifuku[25]研究显示PGB组和GBP组水肿的发生率为(31.3%、18.8%)差异有统计学意义(P=0.046),且两组水肿不良反应的发生率均高于既往研究(6.2%、8.1%)。目前,两种药物导致水肿的机制尚不明确。Ifuku[25]仅仅是通过研究者对试验者单纯的询问统计水肿不良反应情况,试验者依据主官感受回答“是”即纳入药物不良反应进行统计,并没有通过相关专业知识进行确认。然而很多情况下,患者会由于其他因素,如衰老导致的生理性的轻微水肿,可能对结果造成干扰。此次Meta分析显示,PGB和GBP治疗PHN后,不良反应的发生率无显著差异。

本文综合分析了16篇RCT研究、3篇队列研究,比较PGB与GBP对PHN的治疗效果。研究表明,与GBP比较,PGB更能有效降低平均疼痛评分,疼痛评分较基线下降≥50%的天数更多,对于疼痛的缓解程度更高,健康状况更佳,且安全性更高。本次Meta分析研究结果与国内已发表的Meta分析(仅纳入中国患者的研究)研究结果一致,但是由于现有文献数量和质量的局限性,仍有待高质量的头对头的RCT研究来进一步证实普瑞巴林相比于加巴喷丁在治疗PHN时的优势。

本次Meta分析的局限性:①RCT中有4篇是以临床数据为基础做出的模型模拟出的随机对照试验,质量待定;②本次研究结果虽然提示PGB相对于GBP在PHN疗效上效果更优,但本次分析纳入的试验中,对于药物剂量的限定和观察不足,不能充分体现药物的治疗效果;③仍缺乏头对头的高质量文献,需进一步评估本文的结果。