罗 巧,董宪喆,王之舟,刘文娜,崔晓辉,张 兰*

0 引言

近年来,糖尿病患病率日益增高,我国糖尿病患者主要以2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)为主,人数高达1.164亿,位列全球第一[1]。二甲双胍(Metformin,MET)是目前全球应用最广泛的口服降血糖药,用于治疗糖尿病已有 60多年历史[2]。EMT主要通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖,具有疗效确切、价格低廉、低血糖风险低、可降低糖尿病患者体重和减少心血管事件发生等优点;美国糖尿病协会(ADA)、欧洲糖尿病研究协会(EASD)和中华医学会糖尿病学分会最新发布的关于2型糖尿病管理和防治的共识和指南均推荐:如无禁忌证和不耐受的情况,二甲双胍是治疗T2DM的首选和全程药物,是T2DM的一线用药和联合用药的基本药,且应一直保留在糖尿病治疗方案中[3-5]。

2019年1月,国务院办公厅发布的《国家组织药品集中采购和使用试点方案》正式启动了药品集中带量采购(以下简称“集采”)政策,首批集采由“4+7”城市试点推行,涉及25种药物;2020年1月,第2批集采开始扩容至全国31个省市;2021年1月,国务院办公厅发布《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》[6],将集采工作转为常态化。目前已完成7个批次的集采工作,累计280种药物。研究显示,集采药品价格平均降幅为55.6%,每年节省医药费用超500亿元,可见集采中标仿制药投入临床使用后,通过以量换价为百姓减轻了疾病负担[7]。

相关研究证实了中标仿制药良好的有效性、安全性和优越的经济性[8-10]。二甲双胍为第3批集采中选药品,本批次共中选16个生产企业生产的含普通片剂和缓释片等多种品规的二甲双胍,其中蓬莱诺康药业有限公司生产的盐酸二甲双胍片于2019年9月10日通过了一致性评价。目前,集采工作已推进到第8批次的开展,为回应社会对中标仿制药临床等效一致性的关切,进一步验证慢病中选仿制药的疗效和安全性,本研究对二甲双胍片原研药(格华止,规格:0.5 g×20片)与中标仿制药(蓬莱诺康药业生产,规格:0.25 g×100片)的差异进行真实世界研究分析。

1 资料和方法

1.1 研究资料 收集首都医科大学宣武医院电子病历系统中2021年1月1日至2021年9月30日处方中使用二甲双胍原研药或中标仿制药的所有门诊患者信息,收集内容:①基本信息:患者ID号、性别、年龄、医保类型、就诊日期、科室、诊断名称、处方剂量和数量等情况;②检查检验信息:糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (Aspartate aminotransferase,AST)、血肌酐等;③合并使用降糖药情况:磺脲类、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、新型降糖药等。将数据信息分为仿制药组(蓬莱诺康药业生产,规格:0.25 g×100片)和原研药组(格华止,规格:0.5 g×20片)进行分析。

1.2 纳排标准 纳入标准:①诊断为2型糖尿病;②研究时段内使用二甲双胍原研药或仿制药治疗;③直接指标评估中能获得≥2次相应实验室检测值,且治疗周期≥3个月。排除标准:①基本信息不全;②间接指标评估中仅有1次就诊处方信息的患者。

1.3 结局指标 疗效和安全性指标:以治疗后(至少用药3个月)对比治疗前的相关指标变化值表示,包括:①治疗后HbA1c变化值;②治疗后FPG的变化值;③HbA1c<7%的达标率:以治疗后HbA1c<7.0%的患者在总人数中的占比表示;④肝功能异常:治疗后ALT和AST出现异常的比例(AST或ALT值>40 U/L的发生率);⑤肾功异常:治疗后血肌酐异常的比例(血肌酐>104 μmol/L的发生率)。

依从性和经济性指标:①用药频度(Defined daily dose,DDDs)=年消耗药品量/限定日剂量(Defined daily dose,DDD)。DDDs反映药物使用频率,该值越大表示药物使用频率越高;MET的DDD为2 g。②日均费用(Defined daily cost,DDC)=年消耗药品总金额/DDDs,DDC值越大表明经济负担越重。③3、6个月的药物持续治疗率:以持续使用MET治疗满3、6个月的人数/持续治疗的总人数。持续治疗定义为规律连续处方同种药物次数≥2。④换药率:单次换药率:原研药换仿制药(和仿制药换原研药)并持续使用的人数占发生换药人数的比例;2次换药率:原研药换仿制药后又换回原研药(和仿制药换原研药后又换回仿制药)并持续使用的人数占发生换药人数的比例。持续使用定义为处方同一品种药物连续使用至少3个月。⑤剂量上调率:以入组的第1次日剂量为基线,在持续使用同一种药的过程中,出现日剂量上调的人数占持续治疗的总人数的比例。

1.4 统计分析方法 主要使用SPSS 25.0和R4.2.1 软件进行统计分析。对于连续变量,不符合正态分布的以M(P25,P75)表示,如HbA1c值及变化情况等,采用Kruskal-Wallis秩和检验进行组间差异比较。分类变量以频数(率)表示,如持续治疗率、换药率、剂量上调率、HbA1c<7.0%达标率、肝肾功能异常率,采用χ2检验进行组间差异的比较。P<0.05为差异有统计学意义。

采用倾向性评分匹配(Propensity score matching,PSM)法对原研药组和仿制药组进行基线校正,使两组患者基线水平相当,具有可比性。以性别、年龄、医保类型、日剂量、HbA1c、FPG、AST、ALT、血肌酐和合并使用降糖药数量等为匹配协变量进行匹配,设定一定的卡钳值,即暴露组与对照组患者的倾向性评分(PS)值的差异,使原研药组和仿制药组两组患者的PS值在此卡钳值范围内进行匹配,尽可能减少混杂因素和偏倚的影响[11]。

2 研究结果

共收集到5 477个使用二甲双胍原研药的患者和4 491个使用仿制药的患者,根据纳排标准进行患者入组,对信息获取完整的患者进行间接指标的分析,对其中能获得≥2次的HbA1c等检验值的患者进行直接指标的分析,患者筛选流程图如图1。

图1 患者筛选流程图

2.1 疗效和安全性评价—直接指标

2.1.1 患者一般资料 原研药和仿制药组患者的基线情况详见表1。匹配前,原研药组327例患者,仿制药组289例,通过倾向性评分匹配,将两组性别、年龄、医保类型、日剂量、HbA1c水平和合并使用降糖药数量作为协变量,取卡钳值为0.1进行1∶1匹配后,得到两组患者基线水平具有可比性的200对患者。

表1 倾向性评分匹配(PSM)前后两组患者基线信息对比[例(%)]

2.1.2 有效性评价结果 有效性主要以治疗至少3个月后的HbA1c变化值、FPG变化值和HbA1c<7%达标率表示。匹配成功的200对患者中,治疗后,在降低HbA1c水平方面,原研药组和仿制药组疗效相当,差异无统计学意义;在降低FPG方面,两组差异无统计学意义;在HbA1c< 7.0%的达标率方面,仿制药组略高于原研药组,但此差异无统计学意义(P=0.322)。因此,原研药与仿制药在3个有效性指标上无明显差异,见表2。

表2 两组患者治疗前后HbA1c、FPG的改变值和HbA1c <7%达标率

2.1.3 安全性评价结果 治疗后,两组患者肝肾功能(ALT、AST、血肌酐)异常发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 AST、ALT和血肌酐异常的发生率[%(异常例数/总例数)]

2.2 患者依从性及经济性评价—间接指标

2.2.1 患者一般资料 原研药组患者共5 747例,仿制药组患者共4 491例,两组患者的基线情况详见表4。匹配前,两组患者在医保类型和日剂量方面差异有统计学意义,通过倾向性评分匹配法对基线进行校正,以性别、年龄、医保类型、日剂量作为协变量,取卡钳值为0.1进行1∶1匹配后,得到两组基线水平差异无统计学意义,具有可比性的患者4 077对。

表4 倾向性评分匹配(PSM)前后两组患者基本情况对比[例(%)]

2.2.2 两组患者二甲双胍药物用量及金额比较 原研药和仿制药均为高频率使用的品种,DDDs高达370 930和293 037.5,原研药组用药频度高于仿制药组,而仿制药组的DDC低于原研药组。4 077对患者二甲双胍使用情况见表5。

表5 两组患者二甲双胍药物的使用量和使用金额

2.2.3 药物持续治疗、换药及剂量上调情况 持续治疗的患者中,原研药组2 484人,仿制药组1 857人。原研药组和仿制药组的3个月药物持续治疗率分别为71.38%和60.31%,6个月药物持续治疗率分别为35.71%和24.29%,原研药组3个月、6个月药物持续治疗率高于仿制药组(P<0.001);初次使用原研药的患者中共768例发生了换药,初次使用仿制药的患者中共151例发生了换药,仿制药组单次换药率和2次换药率均显著高于原研药组(P<0.001);日剂量上调情况包括由1.50 g调至2.25 g、1.50 mg调至2.00 g及其他剂量调整,原研药组剂量上调的总发生率与仿制药组相比,差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 原研药组和仿制药组持续治疗、换药和剂量上调情况分析[%(n1/n2)]

3 讨论

仿制药是与原研药具有相同活性成分、剂型、给药途径、作用强度、适应证和治疗效果的药品。由于仿制药辅料、生产工艺等与原研药并非完全一致,影响了药物在体内的药动学行为,进而影响药效。集采中标药品虽都通过一致性评价,与原研药具有生物等效性,但一致性评价在健康人群中进行,而实际临床中患者类型复杂、多病共患、机体免疫情况、疾病严重程度等均不同。有研究表明,医患均认为相较于原研药,仿制药生物等效但临床疗效存在差异[12-13]。一项来自欧美的大型调查显示,8%～34%的患者反映仿制药的疗效欠佳或发生新的不良反应[14]。临床医生在选择药物时需要全面的临床等效数据,这些数据只有在大样本的临床实际应用中才能得到证实,当前仿制药相关的临床疗效数据较为缺乏[15-16]。

我国临床使用的二甲双胍有原研厂家(中美上海施贵宝有限公司)和多个仿制厂家生产的多种剂型制剂。门鹏等[17]研究显示,部分通过了生物等效性试验的仿制二甲双胍临床疗效与原研药依然有差距,可能受限于之前国内仿制药技术水平有限和相应的临床研究少、样本量小和研究方法欠妥等。

本研究发现,相较于基线水平,原研药组和仿制药组HbA1c降低及HbA1c<7.0%达标率比较差异均无统计学意义。共识指出二甲双胍可以使HbA1c下降1.0%～2.0%[5],本研究中HbA1c降低未达该水平,可能与本研究人群大部分非首次诊断为T2DM并进行治疗有关,患者HbA1c的基线水平已经相对平稳,二甲双胍属于维持治疗层面。两组在降低HbA1c水平方面效果相当,表明仿制药在疗效上不劣于原研药。

从患者依从性角度,原研药组3个月、6个月的药物持续治疗率高于仿制药组,单次换药率低于仿制药组,表示原研药在这几个指标方面依从性优于仿制药。但是仿制药组2次换药率高于原研药组,可认为仿制药的依从性优于原研药,这可能与带量政策后医院集采与原研品种交替使用的相关规定[18]以及医生处方习惯和患者对仿制药的了解偏差等因素有关,与顾歆纯等[19]调查研究结果一致。

4 结论

本研究是基于医院电子病历处方数据进行的真实世界研究,可在短期内快速开展,样本量大,且目前该研究方法已相对科学和成熟,近年来在药品上市后再评价中经常应用。本研究采用倾向性评分匹配的方法进行组间基线校正,尽可能减少了混杂因素的影响,研究结果可参考性较高。同时,本研究尚存在一定的局限性:未能对患者进行随访以及时获取发生低血糖、恶心和呕吐等主要不良反应发生的信息;另外,未获得身高、体重和病程等与T2DM评估相关的重要信息。总之,本研究从疗效、安全性和依从性等方面对二甲双胍中标仿制药与原研药进行了全面地差异分析,结果表明,仿制药与原研药在有效性和安全性方面无显著性差异,给中标药品的临床使用和集采工作的开展提供了一定的证据支持。