蓝依婷 陆兆华

（右江民族医学院，广西 百色 533000）

血管生成素样因子（angiopoietin-like proteins，Angptls）是一类分泌性糖蛋白家族，在组成上与血管生成素（angiogenin，ANG）具有同源性。到目前为止，已发现Angptls 家族有8 个成员（Angptl 1-8）。近几年研究显示，Angptl 7 与血管生成、脂代谢、平滑肌细胞增殖、内皮细胞损伤、胰岛素抵抗、炎症反应表现出明显相关性，这提示Angptl 7 与心血管疾病的发生、发展紧密相关，尤其是与动脉粥样硬化相关的疾病。本文就现有的相关研究，对Angptl 7 的来源与结构、功能及其在心血管疾病中的研究进展作一综述。

1 Angptl 7 的来源及结构

1998 年，Peek 等人[1]在人类角膜中首次发现Angptl 7，它似乎参与了眼内压的调节和青光眼的发病过程，因此，作者将该蛋白质命名为角膜衍生转录本6（CDT6），同时，该作者还发现其二级结构与血管生成素蛋白家族十分相似。随后，学者们开始探索Angptl 7 的奥秘，发现Angptl 7 基因主要位于编码哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）蛋白的内含子内[2]，其蛋白质以40 50 kDa 单体的形式分泌，通过卷曲螺旋结构域形成二硫键连接的同源三聚体和四聚体[3]。在该蛋白的结构中，有34 个潜在的磷酸化位点，3 个潜在的N-糖基化位点，7 个潜在的O-糖基化位点，可能参与氧化应激应答过程。

2 Angptl 7 的功能特点

2.1 Angptl 7 与血管生成

就现有研究而言，人们在Angptl 7 对血管生成的作用问题上仍存在争议。2014 年，Parri M 等[4]人证实了Angptl 7 可通过刺激人内皮细胞的增殖、运动和侵袭来促进体外血管生成，且在缺氧条件下Angptl 7 表达明显上调。 此外，该作者还证实了Angptl 7 可通过诱导血管生成，促进基质凝胶海绵的血管化，从而确认该分子为促血管生成因子。然而，也有文献指出，该蛋白对于血管生成可能具有负性调节作用。Lim 等[5]人研究发现，癌细胞中Angptl 7的过表达显著减少了肝转移和血管生成，在体外具有很强的抗血管生成作用。Angptl 7 在角膜结构中也显现出抗血管生成作用[6]。

2.2 Angptl 7 与炎症反应

炎症是一种对健康至关重要的防御机制，然而，它也可以导致多种急慢性炎症性疾病的发生，它似乎已经成为促进疾病发生或进展的主力军。2016年，Qian 等[7]人通过使用RAW264.7 单核细胞/巨噬细胞研究了Angptl 7 与炎症之间的关系，结果显示Angptl 7 可促进巨噬细胞炎症相关基因表达、提高炎症因子分泌、增强细胞的吞噬和迁移的能力、拮抗抗炎通路和抑制细胞增殖，首次提出Angptl 7 是一种通过激活P38 MAPK 信号通路促进巨噬细胞增殖的促炎因子。同时，Angptl 7 参与了血管内皮诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）的炎症反应。研究显示，敲除Angptl 7 后，COX-2、iNOS、NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6 的表达水平显著降低[8]。COX-2 主要在炎症细胞中表达，并且在慢性和急性炎症中明显上调，是炎症反应中的主要介质；iNOS 的过度表达，导致了大量NO 合成延迟但持续存在，发挥细胞毒性作用，致使内皮功能障碍，并在晚期促进动脉血栓形成；而NF-κB 作为一种核因子，可进入细胞核内并促进几种促炎介质的转录。Angptl 7 正是通过促进这些炎症因子的表达，参与机体的病理过程。

2.3 Angptl 7 与内皮细胞损伤

血管内皮是单层内皮细胞，它主要控制血管舒张和收缩的程度，同时也在血液流动性、炎症和血管生成等方面发挥重要作用。2020 年，LI 等[9]人探讨了Angptl 7 作为动脉粥样硬化过程中的潜在靶点，及其在人脐静脉上皮细胞（HUVEC）中TNF-α 诱导的粘附和氧化应激中的作用，结果显示，Angptl 7 显著增加了NF-κB 的表达并降低TNF-α 中Nrf-2 和HO-1 的水平。而Nrf-2 和HO-1 作为调控细胞氧化应激反应的重要因子，可通过减少活性氧的产生和激活抗氧化反应来减少细胞凋亡[10，11]。因此，Angptl 7降低Nrf-2 和HO-1 的表达后，机体抗氧化应激能力下降，促进炎症因子表达，最后致使血管内皮细胞损伤。

2.4 Angptl 7 与脂代谢紊乱

胡斌等[12]人在分析人Angptl 7 的生物学信息时发现，在与人Angptl 7 相互作用的蛋白中，有1/3 为含Patatin 样磷脂酶结构域的蛋白家族成员（PNPLAs），即PNPLA 2、PNPLA 3、PNPLA 5。研究已证实，哺乳动物PNPLA 2、PNPLA 3、PNPLA 5 在甘油三酯水解、磷脂代谢和脂滴（LD）稳态中起着关键作用。因此，Angptl 7 可能通过与PNPLAs 结合来参与脂类代谢。此外，2017 年研究[13]发现，肥胖者的Angptl 7 水平增加，体育锻炼后水平显著降低，在脂肪组织中肥胖受试者的mRNA 和蛋白质表达水平增加，且Angptl 7 水平与肥胖受试者的TG 水平呈正相关，说明该蛋白质可以调节血浆TG 水平。另外，一项荟萃分析表明了MTOR-ANGPTL7 的rs2300095 与儿童肥胖相关[14]。尽管目前机制尚未明确，但这些研究显现了Angptl 7 在脂代谢中的调节作用。

2.5 Angptl 7 与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（Insulin Resistance ，IR）与糖尿病、肥胖、心血管疾病等明显相关。胰岛素抵抗可以定义为机体对葡萄糖的处理能力下降，导致糖代谢障碍、脂肪蓄积。同时，胰岛素抵抗后，机体代偿系统激活，可反射性引起体内胰岛素分泌增加，而胰岛素作为一种生长因子，可促进胶原蛋白合成、VSMC 增殖和调节炎症多种基因的表达。一项研究[15]表明，肝细胞中Angptl 7 的过表达抑制了葡萄糖摄取并损害胰岛素信号通路，其机制主要是Angptl 7 可以上调SOCS3 的表达，导致蛋白酶体中的IRS1 降解，Angptl 7 的过表达抑制了AKT 的磷酸化并促进了已知与胰岛素抵抗相关的ERK1/2 的磷酸化。另外，Rubin 等[16]人确定了一组在糖尿病肾病中失调的基因，其中包括Angptl 7，这提示Angptl 7 可能参与糖尿病肾病的发展过程，但其机制仍需进一步研究。

3. Angptl 7 与心血管疾病

3.1 Angptl 7 与心力衰竭

心力衰竭是一种异质性临床综合征，源于心脏超负荷和损伤。在最初的心力衰竭和随后的炎症过程中，受损的组织需要一个相对快速的过程来补偿细胞损失，心脏重塑作为组织大量损失的补偿机制随后而发生。强有力的证据表明，心脏细胞外基质（ECM）与心室重塑存在密切关联。在心脏超负荷时，ECM 分泌增多，包括胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白等，这些蛋白形成瘢痕组织并改变ECM 的正常降解，在结构上取代了受损组织，起到保护作用，一定程度上减少了心脏破裂、乳头肌断裂等风险。Angptl 7属于结构上与血管生成素相关的蛋白质家族，在ECM 更新中起重要作用。研究发现[17]，Angptl 7 的过表达降低了多种ECM 蛋白的表达，包括肌纤蛋白和纤连蛋白。基于Angptl 7 对细胞外基质及炎症因子的调控作用，Zhang 等[18]人首次探讨了Angptl 7 与急性心力衰竭（AHF）短期死亡率的关系，他们通过酶联免疫吸附试验测量AHF 患者血清Angptl 7 的水平，评估30 d 和90 d 死亡率与Angptl 7 的关联，在调整潜在混杂因素后，高水平的Angptl 7 与AHF发病后30d 和90d 全因死亡率独立相关，而AHF 后30-90 d 的死亡率并未达到显著的统计学差异，这提示Angptl 7 可能是一个心脏急性改变状态的指标，而不是慢性的病理生理过程。

3.2 Angptl 7 与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（AS）在心血管疾病的发生发展过程中具有不可忽视的作用。炎症反应、糖脂代谢紊乱、内皮细胞损伤一直被认为是形成动脉粥样硬化的主要机制，其中以炎症反应最为重要。Angptl 7 通过调控炎症相关因子COX-2、iNOS、TNF-α、IL-1β、IL-6、转化生长因子β 1 基因的表达来诱导血管炎症的发生[7]；激活p38 MAPK 通路促进泡沫细胞的形成与积累，进而促进动脉粥样硬化的形成[19]。Angptl 7促进胰岛素抵抗，胰岛素抵抗后激活了MAPK 通路，增加炎症细胞因子的产生，VSMC 增殖和斑块形成；导致内质网（ER）应激、巨噬细胞凋亡以及随后的动脉斑块核心的扩张。此外，一项最新研究[20]确定AS 中的铁死亡相关基因及其与AS 免疫浸润的关联，包括Angptl 7 在内的6 种基因表达水平与AS免疫浸润之间存在显着相关性，这提示Angptl 7 可成为AS 的潜在靶标。

3.3 Angptl 7 与高血压

高血压是全球日益严重的公共卫生问题，每年造成超过900 万人死亡。异常高血压可导致严重的并发症，如心衰、动脉粥样硬化、冠心病等。高血压的进展和并发症均与血管重构有关，包括异常血管平滑肌细胞的增殖、迁移和凋亡。内皮细胞过度增殖导致血管腔变小，血管壁变厚，是高血压的重要发病机制之一。研究[8]发现，Angptl 7 在高血压患者中高表达，可能是通过促进血管内皮细胞诱导的细胞增殖和细胞炎症，导致血管腔狭窄，推测Angptl 7 可能是血管内皮素诱导的高血压的潜在靶点。Angptl 7 的促炎作用可导致内皮功能障碍，同时，炎症持续后舒血管物质活性降低，血管舒张功能减弱甚至消失，引起高血压病的发生。

3.4 Angptl 7 与先兆子痫

先兆子痫是妊娠后半期出现的一种严重的心血管并发症，表现为新发高血压伴蛋白尿或其他器官表现。先兆子痫和心血管疾病中致病信号通路和生物标志物的重叠，包括与代谢、炎症、血管生成、血管重构、凋亡和肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统相关的通路。一项荟萃分析[21]证实了先兆子痫与未来发生的冠心病、复合心血管疾病、心力衰竭、中风和冠心病死亡有关。在先兆子痫患者的脐带血中，内皮集落形成细胞（ECFC）中的Angptl 7 mRNA 表达水平显著升高[22]，这可能是由于Angptl 7 的氧化应激作用、促炎作用以及对血管生成的调控作用所致。氧化应激和炎症反应引起血管损伤，导致胎盘功能障碍；氧化应激后，胎盘产生大量抗血管生成因子，胎盘血流量减少，缺氧发生，而缺氧/再灌注又可引起氧化应激，以此形成恶性循环，进而促进先兆子痫的发生。

4 总结与展望

心血管疾病是世界上几乎每个地区的主要死因。为了制定有效和及时的策略来应对心血管疾病流行的挑战，几十年来，学者们不断探索CVD 的发生、发展及防治等问题。尽管在心血管疾病诊断和治疗新技术大量应用的今天，为提高诊断水平，寻找新的标志物仍是有必要的。Angptl 7 可通过参与血管生成、炎症反应、内皮细胞损伤、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗来促进心血管疾病的发生、发展，有望成为心血管疾病，尤其是与动脉粥样硬化相关的疾病的新预测指标和治疗靶点。但目前国内外对于Angptl 7在心血管疾病方面的研究仍相对较少，对于其作用机制等问题仍需要进一步探索。