时玲玲，陈 辉，李亚华，李 霞

妊娠高血压是发生在妊娠期特有的多系统功能障碍疾病[1]。现代研究表明，妊娠高血压的发生主要与孕妇机体小血管病理性痉挛收缩有关，并且伴随有外周血管阻力升高、心脏排出量降低等改变[2]。由于妊娠高血压孕妇伴随内皮细胞损伤与全身小血管痉挛收缩，除了会导致孕妇机体各系统功能损害，还会导致心脏功能发生改变，高血压最常见的靶器官损害为心脏结构功能改变，严重者表现为左心室肥厚，而心室构型的改变可造成血流动力学和心室功能改变[3]。目前，临床上采用超声心动图检查评价心脏功能改变。但是传统超声在操作中需要在不同心脏切面之间进行切换，容易出现误差[4]。三维超声心动图能从心脏力学角度无创、定量评价左室功能，已被广泛应用于瓣膜病、先天性心脏病、冠心病等心腔容积评价[5]。但寻找一种敏感而特异的血清学标志物一直是研究者追求的目标。现代研究表明，妊娠高血压孕妇机体存在滋养细胞缺血，可导致过量分泌多种炎性细胞因子，引起全身血管、胎盘损伤[6]。白细胞介素(IL)-12具有较强的致炎作用，可激活血管内皮细胞，影响滋养层的浸润作用，与妊娠高血压的发病密切相关[7]。在缺氧环境下，绒毛滋养细胞可过量分泌IL-12，诱发血管内皮细胞损伤，从而参与妊娠高血压发病和病理生理过程[8]。小窝蛋白-3(caveolin-3，Cav-3)是一种参与心肌细胞t管形成的蛋白[9]。有研究表明，Cav-3基因敲除小鼠会表现出心功能不全，而分离的心室肌细胞表现为细胞肥大、t管结构改变和t管L型Ca2+电流密度降低[10]。但Cav-3在妊娠高血压孕妇左室功能改变中的研究报道较少，其在人体中的表达机制尚不清楚。本研究将探索妊娠高血压孕妇左室功能改变与细胞因子IL-12、Cav-3表达的相关性，以期为妊娠高血压发病过程中胎盘缺氧与血管内皮细胞损伤提供新的研究思路，为妊娠高血压的预防和治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年2月—2019年6月在沧州市人民医院诊治的妊娠高血压疾病孕妇156例(病例组)，包括妊娠高血压50例，轻度子痫前期56例，重度子痫前期50例。妊娠高血压孕妇纳入标准：孕周≥20周；单胎妊娠；末次月经准确，平素月经规律；符合妊娠高血压的诊断标准；无其他心脏病及慢性病史。同期选取在沧州市人民医院进行产前检查的正常孕妇88名(正常组)。正常孕妇纳入标准：末次月经准确，平素月经规律；孕周≥20周；单胎妊娠；无糖尿病、肾脏疾病等慢性疾病病史；无高血压及冠心病等心血管疾病病史；正常妊娠期，窦性心律。排除标准：双胎及多胎妊娠；妊娠糖尿病；超声图像不清晰。

1.2 超声检查方法 采用GE Vivid E9 彩色多普勒超声诊断仪，配置M5S-D探头(频率1.5～4.5 MHz)。所有病人取左侧卧位，在病人屏气状态下，从胸骨旁左心室长轴切面采集常规超声图像，获取二尖瓣处的血流频谱。记录与测量左室舒张末期室间隔厚度(IVSD)、左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室射血分数(LVEF)，采集3个连续心动周期图像，取平均值。采用4DAutoLVQ软件包对三维容积数据进行分析，记录心排血量(CO)、心脏指数(CI)，获取舒张早期最大峰速(E)、舒张晚期最大峰速(A)。根据 Devereux 校正公式计算左心室质量指数(LVMI)，并根据女性>110 g/m2的标准将妊娠高血压组分为左室肥厚组(112例)及无左室肥厚组(44例)，比较两组的妊娠结局。

1.3 IL-12、Cav-3检测 采集病人空腹肘静脉血4 mL，3 000 r/min离心10 min，分离上层血清，离心半径为15 cm，-70 ℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测IL-12、Cav-3含量，试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司。

2 结 果

2.1 病例组与正常组临床资料比较 病例组与正常组孕妇年龄、孕周、身高、心率、产次、孕次比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；病例组收缩压与舒张压均高于正常组(P<0.05)。详见表1。

表1 病例组与正常组临床资料比较(±s)

2.2 各组常规超声指标比较 妊娠高血压组、轻度子痫前期组、重度子痫前期组LVEDD、LVESD、IVSD高于正常组(P<0.05)，LVEF低于正常组(P<0.05)。详见表2。

表2 各组常规超声指标比较(±s)

2.3 各组三维超声指标比较 妊娠高血压组、轻度子痫前期组、重度子痫前期组CO、CI、E、A值均高于正常组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3、图1。

图1 27.5周孕龄孕妇超声(A为妊娠高血压组孕妇；B为正常组孕妇)

表3 各组三维超声指标比较(±s)

2.4 各组血清IL-12、Cav-3水平比较 妊娠高血压组、轻度子痫前期组、重度子痫前期组血清IL-12、Cav-3水平均高于正常组(P<0.05)。详见表4。

表4 各组血清IL-12、Cav-3水平比较(±s) 单位：ng/L

2.5 相关性分析 Pearson相关分析显示，病例组血清IL-12、Cav-3水平与LVESD、IVSD、CO、CI、E、A呈正相关(P<0.05)，与LVEF呈负相关(P<0.05)。详见表5。

表5 妊娠高血压孕妇左室功能与IL-12、Cav-3表达的相关性

2.6 左室肥厚组与无左室肥厚组妊娠结局比较 左室肥厚组早产、新生儿窒息、低体质量儿、胎儿宫内窘迫及剖宫产发生率与无左室肥厚组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表6。

表6 左室肥厚组与无左室肥厚组妊娠结局比较 单位：例

3 讨 论

妊娠高血压是妊娠女性特有的疾病，该类孕妇血液处于高凝状态，导致孕妇心脏后负荷增高[11]。妊娠高血压可使妊娠前无症状心脏病病人病情加重，以致威胁母婴的生命安全。研究发现，子痫前期病人常规超声心动图功能改变很小，斑点追踪分析显示有明显的亚临床心肌改变[12]。也有研究表明，有妊娠高血压疾病病史的妇女在随后的妊娠中发生围产期心血管并发症(如妊娠高血压、子痫前期等)发生风险增加。其机制尚不清楚，但孕妇左心室功能受损可能是导致这些并发症的一个因素。有研究显示，与健康妊娠妇女相比，有妊娠高血压疾病病史的妇女在妊娠前心脏功能有轻微损害，这表明在随后的妊娠期间，发生心血管并发症的可能性增加[13]。因此，本研究旨在寻找一种可以辅助超声影像诊断的血清因子，为进一步研究、了解其发病机制提供新的方向。

常规二维超声心动图可以对妊娠期心脏解剖结构、瓣膜活动、心功能、血流动力学状态进行间接评估，其中，左心室功能的变化反映了左心室前后负荷状况，直接受左心房收缩和舒张功能的影响[14]。三维超声可将探头、三维空间定位系统、高通量数据处理系统融为一体，不需要对心脏腔室形态进行几何假设，在准确测量孕妇心腔容积、心肌质量及功能方面具有显著的优势[15]，对心脏的评价更为客观和准确，也可对心脏图像进行组织多普勒显像和分析[16]。研究表明，与健康孕妇相比，重度子痫前期病人的右室收缩压更高，舒张功能异常率更高，整体右心室间隔纵向应变降低，左室重构增加，围产期肺水肿发生率更高[17]。在重度子痫前期，如果保留左室收缩功能，苯肾上腺素可有效逆转脊髓麻醉引起的血流动力学变化[18]。有研究表明，既往先兆子痫和低血小板综合征病人的超声心动图特征明显重叠，提示这两种情况具有相同的病理生理学特征。然而，低血小板综合征在分娩后的中短期内可能导致更严重的心血管重塑[19]。也有研究显示，母儿先兆子痫暴露后，其相对壁厚增大，左室舒张末期容积减小，可能是同心重构的早期征象，影响未来心功能及心血管疾病的危险性[20]。本研究显示，妊娠高血压组、轻度子痫前期组、重度子痫前期组LVEDD、LVESD、IVSD、CO、CI、E、A值依次增高，且高于正常组，LVEF依次降低，且低于正常组。说明妊娠高血压病人伴有左房心室改变。从机制上分析，妊娠高血压使得体内醛固酮增高以维持循环血量增加，导致左房收缩开始之前排空不完全，进而导致左房容积增大；也需要增强左房做功以维持左心房室间压差，导致左心室功能发生变化[21]。E、A不受心脏负荷以及几何形态的影响，可通过对局部心肌收缩能力的评估来评价心脏左心室收缩功能[22]。

IL-12是参与免疫应答的重要细胞因子，并参与移植免疫排斥反应、炎症反应、抗肿瘤效应[23]。研究表明，IL-27基因rs153109与冠心病的易感性有关，包括房间隔缺损和室间隔缺损[24]。酒精性心肌病和缺血性心脏病病人IL-12水平明显高于健康者。心肌细胞过表达Cav-3可以减轻心肌缺血再灌注损伤，Cav-3可抑制心肌保护的多种信号分子，包括异源三聚体G蛋白、G蛋白耦联受体、酪氨酸激酶，从而促进这些保护信号表达，也可通过调节表观遗传对心肌进行保护[25]。Cav-3基因突变与先天性长QT 9型遗传性心律失常综合征(LQT9)有关，Cav-3是心肌细胞内caveolae的支架蛋白[26]。初步研究表明，LQT9相关的Cav-3突变F97C和S141R增加晚钠电流是延长动作电位持续时间(APD)和引起LQT9的潜在机制[27]。Cav-3在抑制心肌细胞凋亡、促进缺血再灌注损伤心功能恢复中发挥重要作用[28]。研究表明，抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)通过改善Cav-3 /内皮型一氧化氮合酶(eNOS)信号传导减弱了心肌功能障碍和心肌缺血再灌注损伤[29]。本研究显示，妊娠高血压组孕妇的血清IL-12、Cav-3水平高于正常组，表明细胞免疫活性增高是妊娠高血压的特征性病理生理变化，表现为外周血白细胞显著激活，导致IL-12、Cav-3水平增加。也有研究显示，妊娠期高血压孕妇血清IL-12、Cav-3水平升高，且与病情严重程度呈正相关，在妊娠期高血压发病中起一定作用[30-31]，与本研究结果一致。

妊娠期内分泌环境复杂，此时黄体和胎盘分泌大量炎性因子可影响心肌收缩力。也有研究认为，随着妊娠期高血压病情加重，外周血循环内皮细胞数量增多，血及尿IL-12、Cav-3水平增高[32]。本研究中，Pearson相关分析显示，妊娠高血压孕妇的血清IL-12、 Cav-3水平与LVESD、IVSD、CO、CI、E、A呈正相关，与LVEF呈负相关。而LVESD、IVSD、CO、CI、E、A值能够反应高血压孕妇左室功能的改变。进而推断IL-12、Cav-3对高血压孕妇左室功能的改变具有重要影响。有研究认为，IL-12、Cav-3是调节妊娠早期蜕膜合成前列腺素的因素之一，还可限制滋养细胞生长，通过影响胶原酶活性。影响孕妇的左心室功能[33]。也有研究表明，抗IL-12/23治疗后脉搏波速度和增强指数均有所改善，且与整体纵向应变、左室扭转及解旋变化相关[34]。本研究有一定的不足，样本量较少，且左室功能与细胞因子的相关性分析还不够深入，存在一定的研究偏倚，IL-12、Cav-3是否可以预测妊娠高血压需进一步探讨。

综上所述，妊娠高血压孕妇左室功能异常，伴随IL-12、Cav-3高表达，左室功能与IL-12、Cav-3存在明显相关性，可能共同参与妊娠高血压的发生发展。