梁亚丽，徐炳欣，项广宇，齐连生

神经元核内包涵体病(NIID)是一种罕见的进行性神经退行性疾病，大脑和内脏器官的细胞中出现核内包涵体[1]。NIID的发病机制尚不清楚，研究发现与人特异性基因NOTCH2NLC的5′区域中GGC重复扩增有关[2]。近年来，NIID可以通过皮肤活检结合磁共振弥散加权成像(DWI)的皮髓交界处的特征性高信号及GGC序列在GDC序列中的重复扩增来诊断，且报告的NIID病例数量有所增加[3-5]。但国内报道仍较少，对该病的了解特别是该病治疗的临床研究更是稀少。中枢、周围神经系统及自主神经均可受累是该病在神经系统受累的特征。本研究报道6例成年起病散发型NIID病人，其具有典型的临床表现、典型的磁共振成像(MRI)表现和病理变化。现结合文献复习分析其临床特点，以提高对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年1月—2020年6月就诊于河南科技大学附属许昌市中心医院神经内科、经皮肤病理活检及电镜检查符合NIID诊断标准、确诊为NIID的病人共6例。其中男2例，女4例；年龄56～64岁，平均59.2岁；就诊前病程7～11年，平均9.3年；既往史：糖尿病1例，高血压病1例，乙型肝炎并肝硬化1例；个人史：1例长期大量饮酒；首发症状：肢体震颤3例(特殊体位或姿势性震颤2例，静止性震颤1例)，反复呕吐1例，卒中样发作1例，反复癫痫发作1例。

1.2 研究方法 分析本组病例的首发症状、临床症状、周围神经电生理、神经影像、皮肤组织病理资料及治疗结果。所有病人均行标准的神经内科查体，送检血常规、血生化、血肿瘤指标、自身免疫抗体谱、类风湿因子、甲状腺功能、术前四项、糖化血红蛋白、血氨等进行实验室检查，完善头颅磁共振成像(MRI)、肌电图、皮肤病理活检，并完成简易精神状态量表(Mini-mental State Examination，MMSE)、蒙特利尔认知评估表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)评估。皮肤组织病理活检为病人外踝上方10 cm皮肤组织，需包含完整脂肪细胞、纤维细胞、汗腺细胞。活检标本分为两部分。外送上海瑞金医院神经内科制片，一部分行苏木精-伊红(HE)染色及免疫组织化学染色检测p62蛋白表达情况；另一部分制成超薄切片，电镜下观察。所有检查经病人或其家属知情同意。

2 结 果

2.1 临床特征 6例NIID病人均为中年起病，病程>7年。起病方式不尽相同，首发症状：3例病人以肢体震颤为首发症状，其中，特殊体位或姿势性震颤2例，静止性震颤1例。以反复呕吐为首发症状1例，卒中样发作1例，反复癫痫发作 1例。6例病人临床症状均有中枢神经及自主神经受累证据，4例存在周围神经受累证据。在中枢神经系统受累方面，6例存在认知功能下降，3例有类帕金森样症状，1例反复卒中样发作，1例反复癫痫发作。在周围神经受累方面，4例病人腱反射降低或消失，肌电图提示周围神经病变。在自主神经系统受累方面，反复呕吐1例，晕厥2例，性功能下降1例，便秘2例，膀胱功能障碍1例。

2.2 神经影像特点 头颅MRI平扫检查，6例病人头颅MRI扫描均显示皮髓交界区的DWI高信号，均可见轻度脑室扩大、脑萎缩表现，T2WI和液体衰减反转恢复序列(FLAIR)上可见双侧弥漫对称白质高信号。2例影像学可见胼胝体压部DWI高信号，1例病人可见胼胝体膝部高信号。1例病人小脑中脚及蚓部的FLAIR高信号。详见图1。

图1 头颅MRI平扫(DWI可见双侧额、顶、颞、枕叶沿皮髓质交界处高信号。胼胝体压部高信号，右侧胼胝体压部亦有高信号)

2.3 病理学检查特点 5例病人HE染色可见部分汗腺导管、血管平滑肌细胞核、脂肪细胞核、纤维细胞核内检出嗜酸性包涵。详见图2。5例免疫组织化学染色可见包涵体p62阳性。详见图3。6例病人电镜下个别血管内皮细胞、汗腺细胞及肥大细胞的细胞核内发现直径0.5～1.5 μm圆形无包膜纤维样物质构成的球状、浅染的包涵体结构。详见图4。

图2 HE染色图(病人皮肤标本HE染色可见皮肤汗腺导管上皮细胞内嗜酸性透明核内包涵体)

图3 免疫组织化学染色图

图4 扫描电镜图

(电镜下病人皮肤成纤维细胞核内可见球状包涵体)

2.4 临床疗效 1例反复发作呕吐病人经静脉输注丙种球蛋白治疗后消化道症状缓解，电话随访至今消化道症状未再发作。3例震颤病人给予多巴胺制剂治疗，效果欠佳。

3 讨 论

NIID的临床表现具有高度异质性，按受累部位可分为中枢神经、周围神经、自主神经和其他器官的多组症状[5]。据发病年龄可分为婴儿型、青少年型和成年型[6]。成年型根据家族史又可分为散发型和家族型，儿童及青少年病人常以共济失调、精神行为异常、构音障碍等小脑症状以及锥体外系症状为首发表现，病程进展相对较快。而成年起病者常以痴呆或肢体无力为早期症状，少数病人出现震颤、肢体僵硬、抽搐和发作性脑病[7]。神经系统受累的症状包括痴呆、共济失调、意识障碍、异常行为、脑病发作、感觉障碍、肌肉力量、收缩的瞳孔和膀胱功能障碍[8-11]，甚至有眼裂变小的类重症肌无力表现[12]。本研究中，病人的起病方式及临床症状不尽相同，突出的临床症状亦不一样，但均有认知功能下降，这进一步支持了NIID临床症状的高度异质性及认知功能下降是NIID的核心临床特征。

有文献报道，神经元核内包涵体病在各个年龄阶段均可起病，而成人型散发性病人发病年龄多为50～60岁，男女比例约为1∶2[13]。本研究中，6例病人均为50岁以后起病，病程7～11年，无家族遗传背景，为成人型散发性NIID。6例病人均出现了认知功能下降，其中5例病人在生活中家属并未感知其有明显的智能下降，这可能与认知功能下降隐匿及家属的文化水平有关，所以在该类病人诊断中智能量表有非常重要的意义，一旦考虑NIID需进行智能评分量表检测。认知功能检查方面，有学者认为额叶功能评定量表(FAB)相比MMSE可能有更高的敏感度，更能体现执行、认知速度等白质功能[5]。在病例研究中，可联合测评FAB、MMSE，进一步提高检测的敏感度和特异度。1例病人突出的临床症状为呕吐、腹痛等自主神经症状，国内也有研究报道了伴有反复恶心、呕吐的NIID病例[14-15]，推测发作性消化道症状可能是我国病人的主要症状之一。3例病人突出且首发临床症状为肢体震颤等类帕金森症状，震颤为NIID病人相对少见的症状，国内以震颤为首发症状的NIID病例报道极少[16]。有研究发现，人特异性NOTCH2NLC基因中GGC重复序列的扩增与原发性震颤相关[17]。本研究有5例病人无明显肌无力及肢体麻木症状，但查体腱反射均减低，肌电图可发现运动、感觉神经传导速度(NCV)减慢，存在周围神经病变证据。本组病人中，4例肌电图存在周围神经病变，有1例病人电生理检查显示上肢和下肢的感觉和运动神经传导速度较慢，振幅正常，虽然该病人有饮酒史，这是周围神经病变的危险因素，但酒精性周围神经病变是一种轴突性、长度依赖性神经病变，不能用上述电生理结果来解释。该病人的周围神经损伤可能仍与NIID有关。NIID病人周围运动和感觉神经传导速度延迟[5]，推测神经传导速度和体感诱发电位的异常可能是NIID的诊断依据[9]。NCV异常阳性率高于病人相应症状诉求率，因此一旦疑诊NIID，肌电图检查不可或缺，临床工作中需要提高警惕，减少漏诊。

在DWI序列上可见沿着皮质白质交界区分布的持续性异常高信号病变是散发性NIID病人特征性影像学改变[18]，T2加权像及FLAIR像上双侧对称弥漫的脑白质病变[19]，病变主要累及额叶，并扩散到顶叶、枕叶和颞叶。相应的病变在ADC序列上显示等强度或稍高信号。这种影像学改变被认为与慢性持续性低灌注引起的细胞水肿和血管生成有关[20]。皮质-髓质交界处的高信号已被描述为病理改变，可能与星形胶质细胞中嗜酸性透明质包涵体的存在有关，从而导致了白质的损害[21]。Yamanaka等[11]对1例NIID合并癫痫病人进行观察，发现脑电图上癫痫病灶的区域与DWI的高信号区域非常吻合，表明DWI高信号附近的大脑皮层可能比其他区域更活跃，可能与NIID中长时间的意识障碍和脑炎样发作、癫痫发作，甚至无意识的惊厥后的非惊厥持续状态有关。本组6例病人均是以DWI上皮质-髓质之间的高信号为线索，然后通过皮肤活检加以确认NIID，特征性的DWI皮髓交界处连续高信号联合皮肤活检加以确认被认为是确诊NIID的重要方法[18]。DWI在双侧额叶和左顶叶区域的皮质-髓质交界处显示高强度信号已被认为是诊断NIID的特征性影像工具，但也有在DWI皮质-髓质交界处没有高强度信号的NIID病例[22]，所以在临床中为减少漏诊，需考虑到无典型影像学表现的NIID病人存在的可能。

本研究6例病人行头颅MRI均发现了较明显的异常信号，2例病人在DWI上胼胝体压部也存在异常信号，其中1例同时合并胼胝体压部高信号，而在整个病程中颅内病变情况不清楚。既往研究证实，随着疾病的进展DWI的双侧额枕-顶叶皮层-髓质交界处呈对称分布的条形高强度信号倾向于向后扩展，并不会随着时间的推移而消失[23]。但最近有研究对NIID病人进行了为期7年的影像学随访，发现枕叶皮质病变在随访的第5年消失，原因可能与局部脑水肿的减少或神经元丢失和神经胶质细胞增殖引起的信号改变有关[24-25]，因此，推测胼胝体异常信号范围与NIID疾病进展相关[4]。值得注意的是，检索国内外NIID相关文献，一部分(约30%)病人影像学存在胼胝体高信号。对于病变累及胼胝体的病人，DWI先出现胼胝体病变后出现皮髓交界区的高信号是特例还是相对普遍并不明确，DWI胼胝体高信号可能是NIID早期诊断的影像学特征[26]。

既往通过尸检、神经活检和直肠活检可以诊断神经元核内包涵体疾病。日本学者Sone等[23]推动了皮肤活检在NIID诊断中的广泛应用，提高了NIID的临床诊断率。该研究将3例典型NIID病人作为试验组，1例阿尔茨海默病病人和2例宾斯旺格病病人作为对照组，结果显示，在3例NIID病人的脂肪细胞、成纤维细胞和汗腺上皮细胞中存在抗泛素阳性的核内包涵体，但在对照组中未发现核内包涵体。电镜显示3例病人的核内包涵体由无膜细丝组成，证实了皮肤活检在NIID诊断中的特异性。在本研究中，皮肤活检发现汗腺上皮细胞的细胞核、脂肪细胞和成纤维细胞中存在嗜酸性球形包涵体，并且电子显微镜结果证实汗腺上皮细胞的细胞核、脂肪细胞和成纤维细胞核存在球形核内包涵体，进一步证明了皮肤活检可取代神经、直肠活检。

目前对NIID病人的治疗，主要以对症治疗为主，尚未发现有效治疗方法。对于表现为急性或亚急性脑病起病的NIID病人，有报道指出激素治疗后短期内有效[3，27]，但由于此类病人同时合并有局部脑水肿及病灶增强，不排除症状改善与激素缓解局部脑水肿相关[5]。任光丽等[28]报道了2例NIID病人治疗情况，给反复发作癫痫的病人应用静脉输注丙种球蛋白治疗后，意识好转，且针对既往脑病发作亦有明显改善作用，另1例应用地塞米松后，头痛及视力下降缓解。推测激素及免疫调节治疗可能是改善NIID急性脑病症状的有效方法。而对于表现为锥体外系症状的病人，使用多巴胺等药物治疗最终无明确疗效[27]。本组1例病人有反复发作性恶心、呕吐症状，给予静脉输注丙种球蛋白治疗，症状缓解后至今随访未再复发，但以后是否再次发作或发作的频率是否有变化需进行长期观察。另外3例主要表现为肢体震颤，给予多巴胺制剂治疗，临床症状无明显缓解。目前治疗NIID的病例数量有限，缺少大宗的临床试验研究，而减缓震颤、认知障碍及周围神经病变进展的有效治疗方案还有待进一步探索。