张建秀，曹 倩，张振英，王立中

造影剂肾病(contrast induced nephropathy，CIN)是经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的主要并发症之一，发病率约为7.9%[1-2]。CIN具有较高病死率，基础肾功能正常的病人，其肾损伤是可逆的，早期诊断和治疗是改善病人预后的关键环节[3]。血肌酐(serum creatinine，SCr)、胱抑素C(cystatin C，CyC)均为临床研究较多且成熟的肾功能指标，但其易受病人年龄、性别等因素影响，而根据二者水平计算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)可避免病人个体因素的影响，已成为评价肾功能的主要指标[4]。造影剂用量(contrast medium，CM)是CIN发生的主要因素之一，有报道指出，CM/eGFR在评估CIN病情及预后方面具有重要作用[5]。此外，γ-谷氨酰基转移酶(γ-glutamyltranspeptidase，GGT)与血管内皮功能障碍密切相关，也可能是CIN的重要影响因素[6]。基于此，本研究分析CM/eGFR、GGT与CIN的关系及其对CIN的诊断、预后预测价值，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年6月—2019年6月首都医科大学附属北京康复医院心内科PCI术后病人389例，将其中发生CIN的31例病人作为研究组，未发生CIN的358例病人作为对照组。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准： ①于首都医科大学附属北京康复医院心内科行PCI治疗的病人；②PCI术顺利完成；③研究组术后48～72 h内血清SCr较基础值升高25%，或≥44.2 μmol/L，伴有少量蛋白尿、血尿、管型尿，并排除其他引起急性肾损伤的病因(如脱水、心力衰竭、外科大手术、应用肾毒性药物等)[7]；对照组术后48～72 h内SCr无明显变化；④无认知功能障碍，能配合完成研究；⑤病人及家属知晓本研究，已签署知情同意书。排除标准：①肺炎及其他炎性疾病病人；②严重心脑血管疾病病人；③肾切除、单肾或终末期肾病病人；④恶性肿瘤病人；⑤术后24 h内未水化治疗者；⑥PCI术前1周内有造影剂应用史者；⑦血液系统疾病病人；⑧自身免疫性疾病病人；⑨各种急慢性肝炎、肝胆疾病、甲状腺功能异常者。

1.3 方法

1.3.1 研究组 于CIN发病后12 h内采集空腹静脉血5 mL，以3 500 r/min离心处理5 min后取血清，置于-70 ℃冷藏室内保存。采用肌氨酸氧化酶偶联/终点法检测血清SCr水平，试剂盒购自宁波普瑞柏生物技术有限公司[批准文号：浙食药监械(准)字2010第2400269号]；采用速率法检测血清GGT水平，试剂盒购自浙江东方基因生物制品有限公司[批准文号：浙食药监械(准)字2010第2400154号]；采用乳胶增强免疫透射比浊法检测血清CyC水平，试剂盒购自天津美德太平洋科技有限公司[批准文号：津食药监械(准)字2013第2400109号]；采用胶体金法检测血清N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平，试剂盒购自苏州光景生物科技有限公司[批准文号：苏食药监械(准)字2014第2400536号，规格：50人份/盒]。根据血清SCr水平计算eGFR，采用校正改良的MDRD公式，即eGFRMDRD=186×(SCr)-1.15×年龄-0.203×1.233(女性在此基础上×0.742)。根据血清CyC水平计算eGFR，采用中国eGFR协助组制定公式，即eGFRCyC=86×(CyC)-1.132。计算CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC值。

1.3.2 对照组 于术后第4天清晨采集空腹静脉血5 mL。对应的处理和测试以及其他指标的采集和测试均与研究组相同。

1.4 观察指标 ①比较两组一般情况，包括性别、体重、合并糖尿病、既往PCI治疗情况、低分子肝素用量、术后二甲双胍使用情况、钙拮抗剂使用情况、年龄、CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT、CM、NT-proBNP水平、围术期低血压发生情况。②分析CIN发病的危险因素及CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT水平对CIN的诊断效能。③研究组术后随访6个月，比较不同预后病人CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT水平。④分析CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT水平对CIN的诊断效能及对CIN病人预后的预测效能。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 两组性别、体重、合并糖尿病、既往PCI治疗情况、低分子肝素用量、术后二甲双胍使用情况、钙拮抗剂使用情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组年龄、CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT、CM、NT-proBNP水平及围术期低血压发生情况比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 CIN发病影响因素分析 建立非条件Logistic回归模型，以CIN发病情况为因变量，赋值CIN发病=1，否=0。以单因素分析中P<0.10的指标/因素为自变量。初选了年龄、CM/eGFRMDRD等7个指标作为自变量。部分指标为连续数值的自变量，参考两组总均值或中值进行分段(分层)，转化成二分类变量，以提高统计效率并使回归结果清晰。各变量赋值详见表2。 回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。 回归分析结果显示：年龄、CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT、CM均为CIN发病的主要影响因素(P<0.05)。详见表3。

表2 变量赋值

表3 CIN发病影响因素的Logistic回归分析结果

2.3 CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT对CIN的诊断效能 ①各指标单独应用：以研究组为阳性样本，以对照组为阴性样本，建立ROC曲线诊断分析模型。3个指标均为连续数值性资料，参考临床实践划分成7～10个组段。经ROC曲线分析显示：3个指标均具有较高的诊断价值，AUC分别为0.745(0.569，0.975)、0.773(0.603，0.991)、0.781(0.646，0.944)。②各指标联合应用：采用SPSS软件的联合应用ROC理论模式对各单独应用指标进行Logistic综合回归，再依据所得回归系数，归一化加权计算并对应处理各样本资料，并据其进行联合应用的ROC曲线分析，结果显示，3个指标联合应用AUC为0.832(0.753，0.920)，其诊断效能较单一指标均明显提高。详见表4、图1。

表4 CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT对CIN的诊断效能

图1 各指标诊断CIN的ROC曲线

(A为各指标单独诊断；B为联合诊断)

2.4 研究组不同预后病人CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT比较 术后随访6个月，以发生病死、心力衰竭等为预后不良，未发生为预后良好。预后不良8例，预后良好23例。预后不良组CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT水平均高于预后良好组(P<0.05)。详见表5。

表5 研究组不同预后病人CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT比较(±s)

2.5 CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT对CIN预后的预测效能 ①各指标单独应用：以预后不良组为阳性样本，以预后良好组为阴性样本，建立ROC曲线诊断分析模型，并按前述方法进行ROC曲线分析。ROC曲线分析结果显示，3个指标均具有较高的诊断价值，AUC分别为0.762(0.594，0.978)、0.786(0.700，0.883)、0.781(0.659，0.926)。②各指标联合应用：3个指标联合应用预测CIN病人预后的AUC为0.880(0.787，0.984)。其预测评估效能亦均较单一指标明显提高。详见表6、图2。

表6 CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT对CIN预后的预测价值

图2 CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT预测CIN预后的ROC曲线(A为各指标单独诊断；B为联合诊断)

3 讨 论

近年来，随着冠心病等心脏疾病发生率不断升高，以及PCI适应证的不断扩展，PCI术中造影剂的使用日益广泛[8-9]。常用的造影剂多为高渗性，含碘量高达37%，在体内以原形由肾小球滤过而不被肾小管吸收，脱水时造影剂在肾内浓度增高，可造成肾损害而发生CIN，已成为继手术、低血压之后引起急性肾功能损伤的第三大疾病[10]。

本研究通过单因素分析发现，CIN病人与未发生CIN病人的年龄、围术期低血压发生情况比较差异均有统计学意义(P<0.05)，与艾民等[11-12]研究结果相似，进一步通过多因素分析发现，年龄、围术期低血压发生情况中仅年龄为CIN发病的主要影响因素，而艾民等[11]指出围术期低血压发生情况也是CIN发病的主要影响因素。造成这种差异的原因可能是病人年龄、性别、基础疾病等不同。提示对于行PCI治疗的高龄病人，术中应尽量减少CM，且对于发生低血压的病人，应给予一定重视。有报道指出，术中CM是一个可控的因素，可根据术前基础肾功能决定造影剂的安全用量。此外，基础肾功能的好坏为CIN是否发生的决定性因素，而eGFR是评估肾功能的较为客观的指标[13]。SCr、CyC作为临床最常用的反映肾功能的生化指标，根据其表达水平计算得出的eGFRMDRD、eGFRCyC能更加客观地反映基础肾功能状态[14-15]。因此，CM/eGFR、CM已成为CIN预测和诊断的研究热点。CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC均是将基础肾功能与造影剂体积综合考虑的新指标，本研究发现，CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、CM均为CIN发病的主要影响因素，由此可见，积极评估病人术前基础肾功能，并据此将CM控制在安全范围，对预防CIN发生具有重要意义。

本研究还发现，血清GGT也是CIN发病的主要影响因素之一。GGT是一种分子量为68 000 Da的二聚体糖蛋白，广泛分布于人体肾、胰、肝等多种组织中，以肾脏最多，且在肾近端小管细胞及胆道系统中活性最大[16-17]。侯建同等[18]研究指出，GGT与血管内皮功能障碍密切相关，而血管内皮功能障碍是蛋白尿产生的重要机制，血清GGT可作为微量蛋白尿的预测因子，也是肾功能长期预后的预测因子。刘艳等[19]研究也发现，GGT在评估肾损伤程度方面具有重要临床价值。基于以上结论，本研究首次采用ROC曲线探究CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT诊断CIN的价值，发现各指标诊断CIN的AUC均在0.7以上，具有良好临床应用价值，而各指标联合诊断的AUC更高，可为PCI术后CIN的早期诊断提供更准确的数据参考，有助于疾病的早期检出和治疗。此外，本研究还通过随访发现，CIN预后不良者CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT水平均高于预后良好者，提示CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT越高，术中造影剂使用的相对剂量越大，对肾功能造成的损伤越高，病人预后不良的风险越大，若能在发病早期对病人疾病转归情况进行预测，可指导临床开展针对性治疗措施，可能有助于改善病人预后。本研究进一步分析发现，CM/eGFRMDRD、CM/eGFRCyC、GGT在预测CIN病人预后方面均具有一定价值，而各指标联合预测的AUC最大，能满足临床需求。

综上所述，CM/eGFR、GGT水平升高可增加PCI术后CIN发生风险，早期检测CM/eGFR、GGT水平可为临床诊断CIN、预测病人疾病转归情况提供重要参考，具有较高临床应用价值。本研究创新之处在于明确了CM/eGFR、GGT与CIN的关联性及其对CIN的诊断、预后预测价值，后续工作中将进一步探讨CM/eGFR、GGT在CIN预防和治疗方面的作用，以进一步发掘其临床价值。