程洛　杜成友

摘要：他克莫司是一种强效的免疫抑制剂，在肝移植术后广泛使用，但其具有治疗窗窄、个体差异大、影响因素多等特点，临床中需长期监测其血药浓度，以达到预期治疗效果。本文综述了个体及人群、病理生理指标、药物特性，合并用药及食物，基因多态性，ERCP，ABO血型等目前已发现和证实的他克莫司血药浓度的影响因素，以期为他克莫司的临床应用提供参考和借鉴。

关键词：他克莫司;血药浓度;肝移植

ABSTRACT Tacrolimus is a potent immunosuppressant widely used after liver transplantation. However， it has the characteristics of narrow therapeutic window，large individual differences，and many influencing factors.In clinical practice， long-term monitoring of its blood drug concentration is required to achieve the expected therapeutic effect. This paper reviews the factors affecting the blood concentration of tacrolimus that have been discovered and confirmed so far， such as individuals and populations， pathophysiological indicators， drug characteristics， concomitant drugs and food， gene polymorphisms， ERCP， and ABO blood types，which can provide reference for the clinical application.

Key words： Tacrolimus; Blood concentration; Liver transplantation

【中图分类号】R917             【文獻标识码】A             【文章编号】2107-2306（2022）1--03

对于终末期肝病患者而言，肝移植是最佳的治疗手段。经过几十年的发展，移植外科手术技术已趋成熟，术后抗排斥治疗方案也日臻完善。抗排斥药物种类繁多，作为钙调磷酸酶抑制剂之一的他克莫司（Tacrolimus，FK506），其药理作用强，副作用小，被作为一线药物应用于肝移植、肾移植等实体器官移植术后的抗排异治疗。他克莫司是由筑波链霉素酵解产物中分离出的大环内酯类药物，其通过特异性抑制钙调磷酸酶活性，阻断T细胞激活所必需的细胞因子（如IL-2等）的转录来发挥作用，是一种强效的免疫抑制药物。 但他克莫司治疗窗窄，在个体中血药浓度差异较大，许多因素都可能影响其药代动力学和药效学特性，这也成为临床应用的难点之一，因此对于以他克莫司为核心的免疫抑制方案，需定期检测其血药浓度，维持合理的治疗剂量，预防术后因排斥反应导致的移植物丢失。本文主要对肝移植术后他克莫司血药浓度的影响因素做一简要的总结和概述，以期更好的指导他克莫司应用于临床，改善预后，造福广大的肝移植患者。

1.个体及人群因素

1.1年龄及性别

多项研究表明，FK506血药浓度与年龄及性别具有一定的相关性。在同样的方式下给予相同剂量的FK506，老年人比年轻人的血药浓度更高，儿童则相较于成年人更低。这是因为FK506 的代谢酶 CYP3A4的表达特点导致的，新生儿体内 CYP3A4 的水平很低 ，但婴儿出生后 CYP3A4的表达迅速增加，在1岁时已达成人水平的120%，而后随着年龄的增长又逐渐回落。

同样，性别对FK506血药浓度的影响也较显著，对于同年龄段的肝移植患者，给予相同剂量的FK506，男性患者血药浓度均高于女性患者，这种性别上的差异可能是由男女患者一些身体构造和生理上的差别造成的，例如体内的脂肪含量、器官的大小、血红蛋白浓度、肝药酶表达水平以及性激素的不同等。

1.2体脂百分比（PBF）/体重指数（BMI）

Lu Chen等人的研究发现，他克莫司的表观分布体积（V/F）和清除率（CL/F）分别为179L/h和15.4L/h。在体脂百分比（PBF）≥30%的肝移植受者中，术后1周FK506的V/F低于PBF<为30%的肝移植受者。因此，在临床实践中，对于肝移植术后一周内PBF≥值为30%的患者，可能需要考虑对FK506的有效剂量调整。

体重指数（BMI）同样是影响他克莫司血药浓度的因素之一，Chinnadurai R等人的研究发现超重和肥胖患者的FK506血药浓度较高，Robert V等人的研究也发现，在维持治疗中，肥胖患者的FK506血药浓度较BMI<25kg/m2的患者更高，为达到目标浓度所需的剂量更小。

以上两个影响因素的原因可能是肥胖患者脂肪组织中的促炎症介质如肿瘤坏死因子α、IL-6和诱导型一氧化氮合酶增加会导致CYP3A4和P-gp表达的减少，从而出现FK506的代谢减少。

1.3种族

目前尚无针对不同种群肝移植患者FK506血药浓度差异的研究。但Oetting WS等人的研究发现，在肾移植患者中，高加索人与非裔美国人、巴西不同种群中的白人和非白人的FK506血药浓度差异较大，这种显著的差异可能来源于不同种群中药物代谢和转运的基因多态性决定的，可见种族因素与FK506血药浓度具有密切相关性，因此不同种群的肝移植患者也应制定不同的免疫抑制方案。

2.病理生理指标

他克莫司进入人体后，主要与红细胞结合，只有血浆中游离的他克莫司才能到达靶点发挥药理作用。已有研究表明，肝移植患者其全血与血浆药物浓度比为15：1～35：1，当红细胞比容低的时候，FK506与血细胞结合率降低，从而FK506的游离浓度升高。因此红细胞比容与FK506血药浓度存在显著关系。但也有研究表明，肝肾功能指标（如ALT、AST、TBIL、Cr等）与FK506血药浓度的相关性并不明确，这可能与患者的基础疾病及个体差异有关。肝移植患者病理生理指标与FK506血药浓度的相关性仍需进一步证实。

3.给药剂量、给药途径及药物剂型

3.1给药剂量

显而易见，FK506血药浓度与给药剂量有着直接的关系。临床应用中，为了提高或降低FK506血药浓度，最常用也是最简单易行的方法就是调整FK506的给药剂量。对于成人肝移植患者来说，联合用药时，推荐剂量一般为0.05-0.15mg/ kg*d。儿童肝移植受者通产需要给予成人推荐剂量的1.5-2.0倍才能达到与成人相同的血药浓度，推荐剂量为0.3mg/ kg*d。

3.2给药途径

Tiba Al Sagheer等人在梅奥诊所所做的关于实体器官移植患者术后口服给药和舌下含服FK506相关转化率的单中心回顾性研究显示，在同一肝移植患者中，需口服约相当于舌下含服160%剂量的FK506才能达到相同的血药浓度，因此，给药途径的不同也会影响患者FK506的血药浓度。

3.3药物剂型

目前临床上常用他克莫司胶囊大多为立即释放的，每日服用2次，还有一种剂型为缓释型他克莫司，每日服用1次。每日两种剂型的给药剂量大多是相同的，可以以1：1的比例进行转换。但有研究表明，在相同劑量的情况下，不同剂型的FK506的血药浓度存在差异，这可能是CYP3A5基因型对药物的清除率不同造成的。                                                               

4.合并药物及食物

4.1药物

FK506主要通过CYP3A4和P-gp来代谢及转运，其受到多种药物相互作用的影响。常见的关于CYP3A4/P-gp的抑制剂包括唑类抗真菌药（如氟康唑、伏立康唑等）、钙通道阻滞剂（如地尔硫卓、维拉帕米等）、大环内酯类抗生素（如红霉素、克林霉素等）、质子泵抑制剂（主要是雷贝拉唑）、抗丙肝病毒药物（如艾尔巴等）以及中成药（如复方五仁醇、五酯胶囊等）。 常见的诱导剂有抗结核药物（利福平）、抗癫痫药物（如卡马西平、苯妥英钠等）及糖皮质激素等。因此，临床应用中，需要更多的关注术后合并用药，优化个体化给药方案，降低不良反应发生率并提高疗效。

4.2食物

FK506是亲脂性药物，人体内脂肪的含量以及饮食结构也会影响其在患者体内的分布和吸收利用，特别是高脂类食物会极大的降低胃肠道对FK506的吸收速度和程度。临床应用中，常建议患者空腹或餐前服用FK506，以期获得更好的人体吸收及生物利用度。已有研究表明，服用西柚汁可以明显地增加肝移植后患者的FK506血药浓度，这是由于西柚汁内含有的黄酮类及其苷类成分能作为底物与FK506代谢酶CYP3A和P-gp结合，从而减低FK506的代谢，提高其生物利用度。除此之外，还有些未知的食物成分能影响FK50在肝移植患者术后的血药浓度，对于会降低FK506血药浓度的药物应尽量避免使用。反之，对于无法达到理想血药浓度的患者，可以适当食用一些能提高FK506血药浓度的食物，追求合理药效的同时亦可降低患者的经济负担。

5.基因多态性

FK506通过CYP3A4、CYP3A5以及P糖蛋白（P-gp）外排泵进行广泛的肝和肠代谢。这些酶的表达和活性的变化导致了FK506的药代动力学谱的个体间和个体内部的差异。理论上，只要影响上述代谢酶复制、转录等表达过程的基因都会引起肝移植患者术后FK506血药浓度的变化。在此介绍几个主要的影响基因。

5.1CYP3A家族基因多态性

众所周知，FK506主要是由CYP3A代谢的，CYP3A5基因的单核苷酸多态性导致了FK506的药代动力学变异。研究表明，CYP3A5*3等位基因的纯合子携带者比CYP3A5*1携带者具有更高的FK506谷浓度。CYP3A5*3等位基因是内含子区域的一个突变，导致选择性剪接，导致蛋白质被截断和功能性CYP3A5酶的严重下降。 CYP3A5*3纯合型（CYP3A5*3/*3）患者无CYP3A5活性，FK506浓度/剂量（C/D）比明显高于CYP3A5*1携带者。

5.2MDR1基因多态性

FK506是P-gp的代谢底物，而P-gp是由耐药基因MDR1编码表达的。罗文辉对90例儿童肝移植患者術后早期MDR1（C3435T）基因多态性与FK506代谢影响的研究发现，MDR1（C3435T）基因CC型受者较CT和TT基因型受者代谢较快，相同日剂量，FK506血药浓度较低，不同MDR1基因型受者需要调整给药剂量。这种差异在CYP3A5快代谢亚组中更加明显。因此，MDR1基因多态性也是影响肝移植术后FK506血药浓度的因素之一。

5.3 POR*28基因多态性

细胞色素P450氧化还原酶（POR）将电子从NADPH转移到CYP酶，在多种组织中表达，并在CYP介导的药物氧化过程中发挥重要作用。POR*28被认为是最常见和研究最好的多态性之一。POR*28导致了一个氨基酸取代（A503V），它影响了POR的黄素腺嘌呤二核苷酸结合位点，并被认为改变了其对CYP酶的反应性。有报道表明，主要是在肾移植受者中，POR*28多态性通过过度激活CYP3A5来增强FK506代谢。

5.4 SLCO1B1 rs2291075基因多态性

SLCO1B1 rs2291075基因为肝移植受体溶质载体有机阴离子转运体家族成员基因之一，SLCO1B1基因编码有机阴离子转运多肽（OATP1B1）参与人体内多种药物的吸收、分布和清除过程。吴懿等人的研究发现，在排除 CYP3A5 影响后，SLCO1B1 rs2291075基因多态性在肝移植术后恢复期和稳定期均是 FK506 C/D值的独立影响因素。

5.5 ABCB1基因多态性

P-gp主要影响FK506在肝细胞内通过细胞膜的肠道吸收和转运，而P-gp是由ATP结合盒B亚家族成员1（ABCB1）基因编码。Genvigir FDV等人认为，编码多药耐药相关蛋白2（MRP2）的ABCC2基因在药物代谢过程中起重要作用，对FK506的药物代谢动力学起着至关重要的影响。然而，Shaik Mohammad Naushad等人的研究表明受体ABCB1 3435 C>T多态性直到移植一个月都对FK506的药代动力学没有显著影响。因此，ABCB1基因多态性对FK506血药浓度的影响需要更多的研究来加以确认。

5.6 C6基因多态性

补体系统中第六补体（C6）参与了补体级联激活后与其他成分（C5-C9）的膜攻击复合物（MAC）的形成。而MAC介导移植排斥反应。Jian-Hua Liao等人对135例成人原位肝移植患者术后早期C6相关单核苷酸多态性（SNPs）在FK506代谢中的作用证实受体C6基因rs9200多态性和供体C6基因rs10052999多态性是影响肝移植术后患者FK506代谢的新基因位点。C6基因多态性可能是通过调控MAC功能，介导FK506的代谢。

5.7 白介素-6（IL-6）

IL-6是一种促炎细胞因子，由活化的T细胞、巨噬细胞、NK细胞等分泌，介导多种炎症和免疫调节途径。有研究报道，在移植后早期，缺血和再灌注损伤后，移植物内IL-6水平显著增加，IL-6通过影响Th1/Th2平衡在同种异体移植排斥和耐受中起关键作用，在同种异体移植排斥过程中IL-6的产生上调。Feng Wang等人对331例中国肝移植患者的研究表明，受体中的IL-6rs1800796多态性与移植后第2个月至第6个月他克莫司的C/D比值相关。

6.内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）

Rongrong Wang等人对26例肝移植患者ERCP前后FK506谷浓度的绝对差异和变异程度的回顾性研究发现，肝移植患者的FK506血药浓度在ERCP后的前3天显著增加，26例患者中有18例增加了20%以上。在ERCP后第1天和第3天，FK506血药浓度的平均变异程度分别为45.1%。增加的FK506血药浓度在一周内逐渐恢复到基线水平。对于FK506血药浓度有明显变化的患者，每日FK506剂量和总胆汁酸（TBA）水平显著升高，因此造成这种影响的原因可能是与总胆汁酸水平增加有关。这项研究同时提醒，在ERCP后的早期阶段，应经常进行药物浓度监测，及时调整FK506剂量。

7.ABO血型

罗丁等人的研究表明，相对于血型相同者，ABO血型不同的肝移植患者中需要更高剂量的他克莫司才能达到目标血药浓度。这可能是因为在血管内皮细胞内ABO抗原是一种重要的移植抗原 ，存在于红细胞、移植肝脏的血管内皮、胆管上皮和肝窦内皮细胞表面，受者体内植入供肝后移植物血管内皮细胞上的抗原可与受者血液中A或 B凝集素结合形成抗原-抗体复合物，导致补体系统被迅速激活后攻击上述的靶细胞引发血管、胆道并发症和肝细胞坏死，甚至导致移植物功能丧失。因此，这意味着ABO血型也是影响他克莫司血药浓度的因素之一。

综上所述，合理且规范的免疫抑制方案是影响肝移植受者术后长期生存的重要因素之一。FK506作为一线免疫抑制药物广泛应用于肝移植术后抗排斥反应，FK506治疗窗窄，个体差异大，受年龄、性别、种族，病理生理指标、药物剂量、剂型及给药途径，合并用药及食物，基因多态性，ERCP，ABO血型多种因素影响，且具有一定的药物副作用。临床应用中应综合考虑各影响因素和收益，及时有效的调整FK506的使用，通过优化术后早期和维持期的免疫抑制方案来降低感染及肝肾毒性等反应发生的概率及移植物丢失风险，提高肝移植患者长期生存率及生存质量。

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