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西咪替丁有显著抑制胃酸分泌的作用，能明显抑制基础和夜间胃酸分泌，也能抑制由组胺、分肽胃泌素、胰岛素和食物等刺激引起的胃酸分泌，并使其酸度降低，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用，对应激性胃溃疡和上消化道出血也有明显疗效。

西咪替丁能抑制肝脏药物代谢酶的活性和减少肝血流量。当西咪替丁与其他主要经肝脏代谢灭活的药物联用时，西咪替丁可致后者的代谢和清除减慢，血药浓度升高，尤其是与以下安全范围窄的药物联用后，可引起蓄积中毒。

心血管药物 西咪替丁与普萘洛尔、美托洛尔、利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁联用时，可使后者的清除率降低，半衰期延长，血药浓度升高。如西咪替丁可使普萘洛尔的血药浓度升高2～3倍，使美托洛尔（联用7天）的血药浓度升高62%～70%，使利多卡因的血药浓度升高46%～75%，使奎尼丁的血药浓度升高21%；使普鲁卡因胺的肾清除率降低36%，半衰期延长24%。故上述药物与西咪替丁联用时，应注意血药浓度监测和减少用药剂量。西咪替丁可拮抗可乐定、米诺地尔（长压定）的降压作用，联用时可使后者的降压作用降低或无效。

镇静及抗精神病药 西咪替丁与地西泮（安定）、氯氮平（抗精神病类药物）联用时，可使后者的血药浓度升高1.2～2倍，但不经肝脏代谢的劳拉西泮（抗焦虑药物），则不受西咪替丁的影响；西咪替丁与丙咪嗪、去甲丙咪嗪联用时，可使后者的血药浓度升高75%，西咪替丁可使苯妥英钠血药浓度升高13%～60 %；使卡马西平血药浓度升高50%。上述药物与西咪替丁联用时，应注意减少用药剂量，并避免长期联用。

氨茶碱 西咪替丁与氨茶碱联用，可使后者的血药浓度升高2～3倍。两者应避免联用，必须联用时，应减少氨茶碱的用量，并注意其血药浓度监测。

抗凝剂 西咪替丁与华法林联用，可使后者的血药浓度升高 1倍，凝血酶原时间延长20%～200%；西咪替丁与双香豆素联用，可使后者的血浆清除率明显降低，血药浓度显著升高。故两者应避免联用，必须联用时，应减少抗凝剂的剂量。

抗菌药 西咪替丁与抗真菌药酮康唑联用，可使后者的吸收减少，血药浓度降低80%，致使该药无效；西咪替丁与氯霉素联用，因两者均可导致骨髓抑制，故联用可加重对造血系统的毒性；西咪替丁可使四环素的溶解度降低，吸收减少，抗菌作用减弱；西咪替丁可使克林霉素的血药浓度升高19%，生物利用度增加27%。

消化系统药物 西咪替丁与甲氧氯普胺、氢氧化铝和氢氧化镁联用，可减少西咪替丁的吸收，甲氧氯普胺可使西咪替丁的生物利用度由82%下降至63%，氢氧化铝、氢氧化镁可使西咪替丁血药峰浓度下降33.4%。但碳酸氢钠对西咪替丁无此影响。西咪替丁与甘拍酸钠（抗酸和抗溃疡药）或丙谷胺联用，可增强疗效，加速溃疡的愈合。西咪替丁与阿托品联用，对抑制胃酸分泌有协同作用，但两者有相似的神经毒作用，故一般不宜联用。

抗组胺药 与西咪替丁联用，由于H1和H2受体均被阻断，使运动后血管扩张作用受到抑制，可加重心绞痛及间歇性跛行的症状。与阿司米星联用，可引起致命性室性心律失常。

口服降糖药 西咪替丁可抑制格列吡嗪、格列齐特、格列本脲等口服降糖药的代谢，严重者可引起低血糖。

此外，西咪替丁可致胃酸分泌减少，与铁剂联用时，可减少铁的吸收；西咪替丁与阿司匹林联用，可使阿司匹林的溶解度增大，吸收增加，血药浓度升高，联用时应注意血药浓度监测和减少用量；西咪替丁与吗啡联用，可使吗啡的清除率明显降低，血药浓度升高，可引起潜在的致命性不良反应，表现为呼吸骤停，伴癫痛大发作、神志错乱及全身抽搐等症状，用纳洛酮可对抗此不良反应。