孙龙春

摘 要 目的：探讨他克莫司联合雷公藤多苷对肾病综合征患者核转录因子kappa B（NF-κB）与炎症细胞因子（IL-1、TNF-α）的影响。方法：选取我院肾病综合征患者129例，采用随机数字表法将其分为两组，对照组64例，采用他克莫司治疗；研究组65例，采用他克莫司联合雷公藤多苷治疗。采用Elisa方法检测血清NF-κB、IL-1、TNF-α水平，采用酶动力法测定血肌酐（Scr），采用尿素酶速率法测定血尿素氮（BUN），比较两组的临床疗效。结果：研究组患者临床缓解率明显高于对照组（P<0.05）。治疗后，全部患者NF-κB、IL-1、TNF-α水平明显低于治疗前，治疗前后比较差异具有统计学意义（P<0.05），其中研究组NF-κB、IL-1、TNF-α水平明显低于对照组（P<0.05），治疗后，全部患者Scr、BUN、24 h Upro水平明显低于治疗前（P<0.05），其中研究组Scr、BUN、24 h Upro水平明显低于对照组（P<0.05）。两组患者药物不良反应率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：他克莫司联合雷公藤多苷显著降低肾病综合征患者NF-κB与IL-1、TNF-α炎症细胞因子，改善肾功能，且药物安全性较高。

关键词 他克莫司 雷公藤多苷 肾病综合征 核转录因子kappa B 炎症细胞

中图分类号：R286； R692.6 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）19-0038-03

Effect of tacrolimus combined with Tripterygium glycosides on NF-κB and inflammatory cytokines in patients with nephrotic syndrome*

SUN Longchun**

（Department of Nephrology， The Peoples Hospital of Yingtan City， Yingtan 335000， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the efficacy of tacrolimus combined with Tripterygium glycosides on nuclear transcription factor kappa B （NF-κB） and inflammatory cytokines （IL-1， TNF-α） in patients with nephrotic syndrome. Methods： One hundred and twenty-nine cases of patients were selected and randomly divided into a control group （64 cases， treated with tacrolimus） and a study group （65 cases， treated with tacrolimus combined with Tripterygium glycosides）. Serum NF-κB， IL-1，TNF-α levels were determined by an Elisa method while serum creatinine （Scr） by an enzyme dynamic method and blood urea nitrogen （BUN） by an urease rate method. The clinical efficacy was compared between two groups. Results： The clinical remission rate was significantly higher in the study group than in the control group （P<0.05）. The levels of NF-κB， IL-1， TNF-α， Scr， BUN and 24 h Upro in all the patients were significantly lower after treatment than before and in the study group than in the control group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse drug reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion： Tacrolimus combined with Tripterygium glycosides can significantly reduce the levels of NF-κB， IL-1 and TNF-α of inflammatory cytokines in patients with nephrotic syndrome and improve renal function with higher drug safety.

KEY WORDS tacrolimus； Tripterygium glycoside； nephrotic syndrome； nuclear transcription factor kappa B； inflammatory cells

肾病综合征是指以24 h蛋白尿（24 h Upro）>3.5 g，血浆蛋白<30 g/L，水肿与高脂血症为临床表现的疾病综合征[1]。由于多种病理因素导致肾小球滤过膜通透性增加，血浆中大量蛋白质从尿中丢失而致肾病综合征。目前，关于肾病综合征的病理机制尚未明确，其中高脂血症、遗传分子、免疫紊乱、蛋白尿代谢紊乱与炎症介质等因素均可能导致肾病综合征的发生与发展[2]。本研究探讨他克莫司联合雷公藤多苷对肾病综合征患者核转录因子kappa B（nuclear factor-kappa B，NF-κB）与炎症细胞因子的影响，以指导临床治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取我院2013年1月—2015年1月期间肾内科住院部肾病综合征患者129例。纳入标准：全部患者均符合中华医学会肾脏病学术委员会关于肾病综合征的诊断标准[3]，肾穿刺活检明确膜性肾病的诊断标准，全部患者均自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：合并心肝肾功能障碍，药物过敏与精神性疾病患者。采用随机数字表法将其分为研究组与对照组，研究组65例，其中男42例，女23例，年龄33～74岁，平均年龄（48.36±9.52）岁，病程5～72个月，平均病程（15.03±0.98）个月；对照组64例，其中男40例，女24例，年龄34～75岁，平均年龄（48.41±9.61）岁，病程7～73个月，平均病程（15.11±0.97）个月。两组患者在性别、年龄、病程、疾病分型等一般资料间的比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

全部患者均采用糖皮质激素治疗，抗凝、保肾、低盐低蛋白饮食、积极休息，钙离子拮抗剂联合肾上腺受体阻滞剂降压（BP≤125/75 mmHg），利尿等常规内科治疗。对照组患者采用他克莫司（生产企业：浙江海正药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20080021）0.05 mg/kg，1次/12 h，口服，根据血浆他克莫司浓度调节剂量，前8周维持血浆他克莫司浓度5～8 ng/ml，后8周维持血浆他克莫司浓度3～6 ng/ml，8周为1个疗程，连续2个疗程。研究组患者在对照组基础上采用雷公藤多苷（生产企业：远大医药黄石飞云制药有限公司，批准文号：国药准字Z42021212，规格：10 mg×50 s）20 mg， 3次/d，3个月为1个疗程，1个疗程后评估临床疗效。

1.3 检测方法

治疗前与治疗3个月时，早晨空腹采集静脉血6 ml，离心，取上清液，-20 ℃保存待测。采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immuno sorbent assay，Elisa）方法检测血清NF-κB、IL-1、TNF-α水平，采用酶动力法测定血肌酐（serum creatinine，Scr），采用尿素酶速率法测定血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效

参照相关文献标准[4]，对于临床症状完全消失，多次测定蛋白尿阴性，24 h Upro≤0.2 g，血浆蛋白水平处于正常参考值，肾功能指标正常者评估为临床完全缓解（CR），对于临床症状明显改善，多次测定24 h Upro<1 g，血浆蛋白水平明显增高，肾功能指标正常或接近正常者评估为部分缓解（PR），对于临床症状稍显改善，多次测定24 h Upro<3 g，血浆蛋白水平增高，肾功能指标改善者评估为疾病稳定（SD），对于治疗前后24 h Upro、血浆蛋白、肾功能指标无变化或加重者评定为疾病进展（PD）。临床缓解=CR+PR。

1.4.2 临床指标

比较两组患者NF-κB、IL-1、TNF-α与肾功能指标的差异。

1.4.3 药物安全性

比较两组患者药物不良反应率的差异。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组患者临床缓解率明显高于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P<0.05，表1）。

2.2 两组NF-κB、IL-1、TNF-α水平的比较

治疗前，两组患者NF-κB、IL-1、TNF-α水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，全部患者NF-κB、IL-1、TNF-α水平明显低于治疗前，治疗前后比较差异具有统计学意义（P<0.05），其中研究组NF-κB、IL-1、TNF-α水平明显低于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P<0.05，表2）。

2.3 两组肾功能指标比较

治疗前，两组患者Scr、BUN、24 h Upro水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，全部患者Scr、BUN、24 h Upro水平明显低于治疗前，治疗前后比较差异具有统计学意义（P<0.05），其中研究组Scr、BUN、24 h Upro水平明显低于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P<0.05，表3）。

2.4 两组药物不良反应率比较

两组患者药物不良反应率比较差异无统计学意义（P>0.05，表4）。

3 讨论

他克莫司是钙调酶抑制剂，主要通过抑制T淋巴细胞活化从而发挥强有效的免疫抑制作用，因此，他克莫司广泛用于肾病综合征的治疗中。他克莫司主要通过与免疫亲和素形成免疫复合物，从而抑制细胞浆钙调酶活性；通过阻断干扰素-γ（interferon-γ，INF-γ）、白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）转录，发挥有效的免疫抑制功能；通过降低肾小球滤过屏障的通透性，从而降低尿蛋白水平；通过抑制细胞周期蛋白表达，从而降低肾小球系膜细胞的增殖作用[5]。雷公藤多苷经环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）稳定糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）mRNA，增强糖皮质激素作用。雷公藤多苷具有抑制免疫、抗炎、抗氧化与抗自由基功能，有助于降低肾脏病理改变程度与蛋白尿水平，同时清除肾小球基底膜处的免疫复合物。同时，雷公藤多苷在保护肾小球基底膜电荷屏障完整性与改变肾小球通透性中具有重要的意义，从而发挥双向调节免疫作用，降低尿蛋白排泄[6]。

本研究结果显示，他克莫司联合雷公藤多苷治疗患者的临床缓解率明显高于单纯他克莫司治疗，雷公藤多苷与他克莫司具有协同的治疗作用，雷公藤多苷增强了他克莫司免疫抑制作用，从而显著降低蛋白尿水平，增加血浆蛋白水平，改善肾脏病理损伤程度，从而发挥有效的治疗作用。治疗后，全部患者NF-κB、IL-1、TNF-α水平明显低于治疗前，他克莫司联合雷公藤多苷治疗患者的NF-κB、IL-1、TNF-α水平明显低于单纯他克莫司治疗。分析原因如下：①NF-κB具有集聚细胞外基质，导致肾小球系膜细胞增殖、凋亡，产生蛋白尿，同时，NF-κB通过激活免疫复合物发挥炎症因子的调控作用，从而加重蛋白尿[7]。两种药物联合治疗有助于显著改善临床疗效，从而显著降低血清NF-κB水平。同时，相关文献也显示，血清NF-κB水平降低幅度与肾小球病变患者的临床疗效显著相关[8]。②肾病综合征患者存在微炎症状态，IL-1、TNF-α在肾病综合征的不同病理过程中发挥重要的意义，具有促进肾小球系膜细胞增殖与合成代谢紊乱过程，进而增加肾病综合征的病情严重程度[9]。通过药物治疗后显著改善疾病病情严重程度，从而降低血清IL-1、TNF-α水平，同时，他克莫司、雷公藤多苷两者联合治疗对疗效改善作用更显著，联合治疗患者的血清炎症因子水平降低幅度更明显，与相关研究报道结果相一致[10]。本研究还显示，药物治疗后，全部患者Scr、BUN、24 h Upro水平明显降低，其中药物联合治疗患者的Scr、BUN、24 h Upro水平明显低于单纯他克莫司药物治疗，药物通过降低NF-κB水平与炎症反应程度，从而降低肾病综合征患者肾功能损伤程度，显著改善肾功能。另一方面，雷公藤多苷具有免疫抑制的治疗作用，但无激素样药物不良反应，联合雷公藤多苷不增加药物不良反应发生风险，其安全性较高[11]。作为免疫抑制剂，他克莫司有助于逆转肾病综合征患者的肾功能损害过程，并显著降低尿蛋白水平，从而显著改善肾功能。雷公藤多苷通过加强糖皮质激素的药理作用，且在免疫调节与降低尿蛋白水平中具有重要的价值。他克莫司与雷公藤多苷在药理作用上具有协同作用，两者均有助于显著降低免疫炎症介质水平，改善肾功能。

综上所述，他克莫司联合雷公藤多苷通过显著降低肾病综合征患者的NF-κB与IL-1、TNF-α炎症细胞因子的水平，改善肾功能，且药物安全性较高。

参考文献

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