黄千丽, 曹蓉, 邵长会

(1成都市妇女儿童中心医院麻醉科, 四川 成都 610074; 2成都市第一人民医院麻醉科, 四川 成都 610041)

自James Blundell首次在产后出血患者采用自体血回输, 血液回收技术历经200年发展, 该技术的安全性得到显著提高[1]。 基于全世界范围内血资源紧张以及输异体血可能伴随诸多并发症, 世界各国颁布指南提倡使用自体输血, 并扩展到产科领域[2]。 低血压不仅是各种输血反应共同临床表现, 还可能是输血反应的唯一表现。 低血压性输血反应(hypotensive transfusion reaction, HyTR)是较少见的输血反应, 其发生率是1.8～9.0/100 000 u[3]。 自2010～2017年, 英国严重输血危害(serious hazards of transfusion, SHOT)报告20例自体血回输导致HyTR不良反应[4], 引起了麻醉医生的关注。 HyTR的发生机制尚不清楚, 可能与缓激肽(bradykinin, BK)、 白介素6(interleukin-6, IL-6)、 补体C3a等因素有关。 本文就近几年关于HyTR的临床特点、 发生机制、 治疗及预防措施进行综述。

1 HyTR的临床特点

低血压是主要临床表现, 可能伴随呼吸、 胃肠道或轻微过敏等症状。 开始输血15 min内出现血压骤然下降, 停止输血后血压迅速恢复正常(10 min内), 成年人血压降低标准: 收缩压(SBP)降低≥30 mmHg, 且SBP≤80 mmHg, 并且排除其他原因(如输血相关肺损伤、 急性溶血性输血反应、 脓毒症、 过敏反应等)引起的低血压[5]。

2 HyTR的发生机制

2.1 BK及代谢物

目前主流观点认为凝血级联的内在接触激活通路的激活以及BK及活性代谢物(Des-Arg9-BK)是HyTR的主要机制。 两种激肽可导致面色潮红, 严重性血压下降, 心率加快和腹痛。 BK是一强效血管扩张剂, 血浆半衰期为30 s, 主要由3种酶代谢: 血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme, ACE), 氨基肽酶P(aminopeptidase P, APP)和羧基肽酶N(carboxypeptidase N, CPN)。 正常情况下, 75%的BK由ACE水解, 20%BK由APP水解, 剩下的由CPN水解。 CPN可以使BK转化成Des-Arg9-BK, Des-Arg9-BK也具有血管活性特性, 可被ACE和APP灭活。 BK主要激活内皮细胞的B2受体, 导致血管扩张和血管通透性增强。 Des-Arg9-BK激活B1受体介导和BK类似的反应。 带负电荷白细胞滤器和患者因素可通过影响BK及代谢物的代谢而导致急性HyTR。

2.1.1 白细胞滤器 根据不同电荷, 白细胞滤器分为中性、 正性和负性3类, 负性电荷是常用的白细胞滤器类型。 其工作原理主要为机械拦截过滤和电荷吸附。 因白细胞滤器可有效清除羊水成分被推荐用于产科自体血回输。 曾有报道输注浓缩血小板时发生低血压输血反应可能和床旁带负电荷的白细胞滤器有关[6]。 Sreelakshmi[7]和Kessack[8]等报道了2例剖宫产患者用白细胞滤器自体血回输时诱发低血压。 早期有研究[9]表明自体血加温至37 ℃条件下通过负电荷白细胞滤器时, 血中BK浓度升高达4000倍。 负电荷白细胞滤器导致HyTR的发生机制可能是血液经过负电荷白细胞滤器时, 凝血因子Ⅻ与带负电荷的物体表面(如玻璃、 透析膜和血液过滤器等)相互作用被活化, 活化的因子Ⅻ使与大分子激肽原结合前激肽释放酶原, 转化成活化的激肽释放酶, 后者将大分子激肽原裂解为激肽, 并释放BK[10]。 之后Choi等[11]研究中性电荷的白细胞滤器对BK的影响, 表明过滤后的BK无明显变化。 而Catling等[12]研究进一步证实采用带负电荷白细胞滤器过滤自体血不会产生BK。 白细胞滤器是否可导致BK升高引起HyTR尚需进一步研究。

2.1.2 患者因素 患者自身因素可影响BK及其代谢物的代谢。 血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)是常用抗高血压药物, ACE主要负责BK的水解, 术前是否停用ACEI国际上尚无一致共识[13]。 研究报道[5, 14]术中输注异体血时发生HyTR可能和术前服用ACEI有关。 Doria等[15]报道1例肝移植患者术中输血时发生急性低血压而中断手术, 该患者术前一直服用ACEI控制血压, 术后分析患者血液ACE和APP酶活性, 显示2种酶活性都降低, 其原因尚不清楚是先天性还是后天获得的。 Catling等[12]报道24例中有1例血液经回收洗涤和白细胞滤器过滤后, BK没有被完全清除, 原因是该患者术前一直口服ACEI。 因此, 长期服用ACE或者先天性ACE酶活性降低的患者, 无论输注异体血还是自体血, 可出现BK代谢障碍和体内蓄积, 并不能完全通过洗涤过滤清除而导致HyTR。

2.2 IL-6

IL-6主要由单核细胞和巨噬细胞合成, 它可刺激促肾上腺皮质激素合成, B细胞分化和细胞毒性T细胞活化, 是促进肝合成急性期蛋白的主要因素。 IL-6是严重脓毒症和脓毒性休克的预后指标之一[16], 还被视为诊断过敏反应和预测其严重性的生物指标[17]。 Choi等[11]研究表明用负压抽吸使血液快速流过白细胞滤器, 导致IL-6浓度升高, 推测HyTR与IL-6有关。

2.3 补体C3a

补体C3a是先天性免疫和获得性免疫的重要蛋白, 多种补体激活途径都会产生补体C3a, 可与肥大细胞、 嗜碱性粒细胞表面相应受体结合, 激发细胞脱颗粒, 释放组胺。 有研究表明[9], 4 ℃的血经过带正电荷或负电荷白细胞滤器, 补体C3a浓度无明显变化或降低, 而加温至37 ℃的血经过负性或正性白细胞滤器过滤后, 补体C3a浓度都显著升高, 补体C3a出现温度依赖性变化, 激活的补体被认为是潜在的过敏毒素, 释放组胺, 可能是引起HyTR的原因。

2.4 枸橼酸盐

枸橼酸盐是离子钙的螯合剂, 通过柠檬酸循环在肝脏代谢。 枸橼酸盐常作为抗凝剂用于血液回收, 大部分自体血中枸橼酸盐可被清除掉, 即使回输也很快被代谢成碳酸氢盐。 若清洗不彻底, 自体血中则含有残留枸橼酸, 当其含量超标可导致枸橼酸中毒, 出现低钙血症和严重低血压, 尤其是对肝功能受损的患者。

2.5 压力

加压输液是抢救大出血患者常用输液手段, 白细胞滤器是过滤装置导致血流速度很慢。 Sreelakshmi和Kessack报道的2例HyTR患者, 都发生大出血而需快速输血, 采用加压装置或负压抽吸的方式使血液快速通过白细胞滤器, 另有研究[18]报道贝尔蒙特液体管理系统(一种快速补容系统)被应用于1139例手术患者中快速输血, 其中15例患者出现HyTR, 贝尔蒙特液体管理系统不同于传统手工泵加压输液袋, 采用快速充气/放气加压装置。 值得一提的是, 加压白细胞滤器和贝尔蒙特快速输血系统都被报道类似的不良反应。 这一现象可能与外部压力有关, 导致血液中白细胞破坏, 释放细胞因子和血管舒张物质。 Choi等[11]研究证实血液仅靠重力作用流过白细胞滤器, 血中炎性因子和缓激肽是安全的, 而负压抽吸使血液快速通过白细胞滤器, 血液中IL-6、 TNF-α及BK浓度有上升趋势, 表明负压吸引破坏白细胞, 残留在滤网中产生大量促炎因子。

2.6 其他

其他可能的原因有细菌污染, 输入胎儿成分或者羊水等。

3 治疗及预防措施

HyTR是基于实验室检查和临床表现的排除性诊断, 发生机制并不清楚, 以至尚无针对性治疗及预防措施。 无论输注异体血还是自体血, 一旦发现低血压, 应立即停止输血, 给与补液和血管活性药维持循环稳定, 大多经过对症处理后血压可恢复正常。 对于服用ACEI控制血压的患者, 若术中输血可能性大, 术前最好换成其他药物控制血压。 使用白细胞滤器时, 禁止加压或负压抽吸。 由于BK会在 60 min 内被代谢掉, 在非紧急输血情况下, 经滤过的血液可储存含柠檬酸盐血袋里, 1 h后再回输[7]。

4 展望

我国医疗水平正处于快速发展阶段, 国内关于HyTR的报道较少, 且尚无自体输血导致HyTR的报道, 我们对HyTR的认识和诊断尚不足。 美国国家医疗安全网络(National Healthcare Safety Network, NHSN)血液预警系统已将其列为输血不良反应。 血液回收技术在很多二级医院以上都已开展, 白细胞滤器被推荐在产科和肿瘤手术血液回收中使用。 作为麻醉医生, 应警惕自体血回输可能发生HyTR, 尤其对服用ACEI或先天性ACE酶活性降低的患者。 目前针对HyTR的研究多是病例报道和回顾性分析, 因发生率很低, 不足以进行大样本随机对照研究, 发病机制尚不清楚, 未来的研究需要继续探索患者体内激肽代谢系统、 白细胞滤器、 炎症因子及补体系统对HyTR的影响。