李丽君, 刘政, 王升, 王学军

(1 青海大学医学院, 2青海红十字医院麻醉科, 青海 西宁 810000)

丙泊酚是一种主要通过增强抑制性神经递质 γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)发挥镇静催眠作用的烷基酚类静脉麻醉药, 该药的临床作用特点: 起效迅速、 作用时间短、 苏醒迅速且完全、 反复或者连续长时间输注无蓄积[1]。

高原环境具有气候寒冷、 空气稀薄、 低压、 低氧、 强辐射等特点。 与平原地区相比, 高原低氧低温环境造成的生理压力使机体发生一系列代偿性的病理生理改变, 其循环系统、 内分泌系统以及神经系统等都会发生很明显的变化, 最后影响重要脏器的功能[2], 从而导致麻醉中丙泊酚药代动力学改变, 不同患者的临床麻醉效果产生差异。 不管是内在还是外在因素的改变都会影响药物在人体内的吸收、 分布、 代谢和排泄。 本文就丙泊酚药代动力学的机制及高原环境对其的影响进行综述。

1 丙泊酚药代动力学

1.1 吸收

由于丙泊酚具有苦味、 脂溶性强、 首过消除效应高和肝脏摄取率高(>90%), 使其不适合口服或其他给药途径, 目前临床上只适用于静脉注射。 有研究试图通过将丙泊酚加入到纳米颗粒给药来提高口服生物利用度, 并且在实验中通过鼻腔或口腔途径给予含有丙泊酚的纳米颗粒也具有一定的中枢抑制作用, 但这一应用仍处于实验阶段[3]。

1.2 分布

丙泊酚经静脉注射后, 与血浆蛋白(主要是白蛋白)和红细胞结合, 其中游离部分占1.2%～1.7%[3]。 由于只有游离状态的丙泊酚才具有临床药理活性, 当患者的血浆蛋白水平降低或同时输注竞争血浆蛋白结合位点的药物时, 可能导致血浆中游离丙泊酚增多, 丙泊酚药效随游离分数增大而增强, 从而产生不利的影响。

单次给药或短时间输注后, 由于初始分布快, 丙泊酚会很快分布到血管和脂肪含量丰富的组织, 如脑和肺等组织器官, 形成快速分布相, 这导致了初期丙泊酚血药浓度迅速下降, 临床起效时间较短、 苏醒迅速。 由于丙泊酚具有很高的脂溶性, 会发生向慢速室的慢速分布相, 导致在稳态下有非常大的表观分布容积, 是人总体积的3～4倍[4], 即使在非肥胖的患者中也有这样的现象。 尽管如此, 长时间给药后, 与其他静脉麻醉药相比, 临床效果的消失仍然相当快, 因为与代谢和排泄的速度相比, 药物从慢速室重新分配到血液的速度很慢[3]。

1.3 代谢

丙泊酚在体内主要通过肝脏迅速代谢生成无活性的水溶性化合物。 肝脏对丙泊酚的血液摄取率高达90%, 所以丙泊酚的代谢严重依赖于肝脏的灌注及肝功能, 任何导致肝脏血流量减少的因素都会降低丙泊酚的代谢。 丙泊酚的平均清除率约为2.2 L/min, 高于肝脏总血流量。 研究表明, 在肝移植无肝期丙泊酚肝外代谢占总清除率的40%, 包括小肠、 肾的微粒体以及肺等肝外代谢途径[5]。 但是目前关于肺中丙泊酚代谢这一结论还存在争议, 相关研究认为肺并不能代谢丙泊酚, 肺只具有临时存储丙泊酚的能力[6]。

丙泊酚的代谢原理: 在肝脏代谢的丙泊酚, 70%主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A9(UGT1A9)与葡萄糖醛酸结合形成丙泊酚葡萄糖醛酸然后经肾脏排出。 还有29%的丙泊酚在肝脏被羟基化为4-羟基丙泊酚, 这个过程主要依靠细胞色素P450酶(CYP450)系中的CYP2B6、 CYP2C9、 CYP1A2和CYP3A4[6]。 随后经硫酸盐转移酶(SULT)和DT-黄递酶(NQO1)作用进一步形成4-(2, 6-二异丙基-1, 4-喹啉)-硫酸盐(4-QS)、 1-(2, 6-二异丙基-1, 4喹啉)-葡萄糖醛酸(1-QG)和1-(2, 6-二异丙基-1, 4喹啉)-葡萄糖醛酸(4-QG)[7]后经肾脏排出体外。

影响丙泊酚代谢的因素很多, 包括年龄、 基因、 体质量等[8]。 有研究表明60岁以上的患者, 其清除率随年龄的增长而呈线性下降, 使用同等剂量丙泊酚时老年患者的血药浓度明显偏高[9]。 编码丙泊酚生物转化过程中相关酶的基因单多态性会影响丙泊酚代谢过程的个体差异, CYP2B6基因中c.516G>T、 UGT1A9基因中c.98T>C和CYP2C9基因中 c.1075A>C改变对全身麻醉下丙泊酚个体药动学有一定的影响。Mikstacki等[10]研究表明CYP2B6酶基因组中c.516位上T/T纯合子患者的丙泊酚代谢率更快。 但Kansaku等[11]研究得出了相反的结果, c.516 位上T/T纯合子与最大血浆浓度相关, T/T纯合子的患者使用丙泊酚剂量更低。 目前为止, 关于CYP2B6、 CYP2C9以及UGT1A9基因多态性对丙泊酚药代动力学的影响并没有得到证实。

1.4 排泄

经过肝脏等器官代谢后, 88%的丙泊酚在5 d内从尿液中以葡萄糖醛酸或羟化物的形式排出。 还有2%从粪便和不足1%从尿液中以原型排出。 丙泊酚具有很高的蒸气压(3.1×10-3mmHg, 25 ℃), 这种理化性质使得其很容易从动脉(毛细血管)血液中分布到肺泡中, 最后通过呼气排出, 但这种方式排出的丙泊酚数量微乎其微(约十亿分之几), 其排出浓度与血浆浓度相关[12]。 未来的研究可通过分析呼出的丙泊酚浓度对丙泊酚血药浓度进行实时监测。

2 高原低氧环境对丙泊酚药代动力学的影响

2.1 低氧对丙泊酚代谢酶的影响

低氧主要影响肝脏各种药物代谢酶的活性, Powell等[13]研究表明当肝脏的代谢能力在低氧条件下受到限制时, 药物的生物转化和清除都会受到影响。 药物在体内的生物转化过程包括Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。 Ⅰ相反应为氧化、 还原、 水解反应, 所需的氧化酶、 加氧酶、 氧化还原酶等都需要氧气参与, 其中受低氧影响最大的是细胞色素P450 (Cytochrome P450, CYP450)酶系。 已有大量研究证明低氧使肝脏中CYP450酶系活性降低[14], 将小鼠急性暴露于海拔4300 m的高原后, CYP1A2、 CYP2A6活性都下降。 大鼠急进4300 m高原地区3 d后, CYP1A2的活性、 蛋白和mRNA表达分别降低60.8%、 65.8%和37.2%, 30 d后分别降低53.8%、 64.8%和30.7%。 Zhou等[15]研究表明在模拟高原环境下, 急性中度缺氧模型会对肝脏造成一定程度的损伤, 肝脏中相关代谢酶活性降低, 最后导致丙泊酚的清除率降低, 血浆中的丙泊酚浓度升高。 Ⅱ相反应为结合反应, 主要包括葡萄糖醛酸化、 硫酸化、 乙酰化等反应。 虽然有关酶不直接利用氧气, 但是氧气参与ATP形成过程, 从而对Ⅱ相反应产生间接影响。 并且也有研究证明[16]大鼠N-乙酰基转移酶Ⅱ的活性在4600 m高原地区显著降低38.7%, 也就是说高原低氧环境对药物代谢Ⅱ相反应相关的酶活性也有一定的影响。

缺氧会使组织器官处于应激状态, 并且通过激活免疫应答和炎症反应通路引起一系列炎症介质的变化, 最终造成肝脏组织的炎症、 引起肝损伤, 从而影响丙泊酚代谢。 Fradette[17]和Patel[18]等研究表明缺氧激活核转录因子 (nuclear transcription factor-κB, NF-κB)通路, 促进白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、 干扰素(interferon, IFN)、 促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)和低氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)等释放, 同时CYP1A1和CYP1A2的活性、 表达都下降。 当加入抗IFN-γ和IL-1β拮抗剂时, CYP1A1和CYP1A2的表达增加。 所以缺氧引起的炎症反应会改变丙泊酚相关代谢酶的活性从而影响丙泊酚在体内的代谢。

以上研究结果表明, 与丙泊酚代谢相关的酶系在低氧环境下其活性表现为一定程度的降低, 推测低氧环境会降低丙泊酚的清除率, 减缓丙泊酚在体内的代谢, 延长其半衰期。

2.2 低氧对丙泊酚药代动力学参数的影响

高原缺氧环境会对循环系统产生比较明显的影响, 机体的血流动力学和血液成分会发生比较大的改变, 引起器官内血液重新分布, 减少初级代谢器官(肝脏、 肠道、 肾脏等)的灌注, 影响药物的吸收、 分布和代谢, 降低清除率, 减缓丙泊酚代谢。 Li[19]和Arancibia[20]等认为暴露于高海拔地区后红细胞增多也会影响药物代谢, 与低海拔组相比, 暴露高原后红细胞压积明显升高, 药物与红细胞的结合率明显升高, 药物的清除率明显降低。

药物代谢是一个依赖氧气的过程, 低氧会降低药物的多种生物转化途径活性, 从而导致药物在体内的生物转化率降低, 最终导致药物在体内的清除率和清除速率常数降低, 半衰期、 平均驻留时间和药-时曲线下面积升高。 与血浆蛋白结合度高的药物更容易受到低氧环境的影响, 血液中游离的丙泊酚仅1%～3%, 丙泊酚与血浆蛋白的结合率很高, 所以缺氧对丙泊酚的药代动力学会产生很大的影响。 急性缺氧和慢性缺氧对药物代谢产生的影响也不同。 缺氧对机体代谢有一系列的影响, 其程度和后果取决于进入高原的速度、 在高原停留的时间和机体的代谢状态变化。 缓慢适应高海拔通常伴随着代偿性反应, 而快速适应则会引起新陈代谢障碍和全身性疾病, 所以缺氧的时间长短、 急慢性和程度也是高原缺氧引起的药物代谢改变的原因[21]。

3 高原强辐射环境对丙泊酚药代动力学的影响

辐射是以波和粒子的形式向空间或物质发射、 传播能量的过程, 可以分为电离辐射和非电离辐射。 电离辐射包括α粒子、 β粒子、 γ-射线、 X射线、 铀等, 非电离辐射包括紫外线辐射、 红外线、 微波和激光, 其中最常见的是紫外线辐射。 研究表明, 辐射也会引起一系列生理病理变化, 影响药物在体内的吸收、 分布、 代谢和排泄, 从而导致药物药代动力学的改变[22]。 高原环境的另一大特点是强辐射。 Behrendt 等[23]研究表明紫外线诱导了斑马鱼发育过程中CYP1A和CYP1B1的表达, 但对CYP1C1、 CYP1C2、 CYP1D1基因的表达没有影响。 Katiyar等[24]研究也证实了对人进行48 h紫外线照射后, CYP1A1和CYP1B1的蛋白、 mRNA表达显著增加, 但是不会影响CYP3A、 CYP2B基因的表达。 关于紫外线辐射对CYP450影响的研究目前主要集中在CYP1A1和CYP1B1上。 研究表明紫外线诱导它们的表达, 但不影响CYP1C、 CYP1D、 CYP3A和CYP2B的表达[22]。 强辐射对与丙泊酚代谢相关的CYP2B、 CYP3A和CYP1A酶系的影响结果不一致, 所以目前就高原地区强辐射对丙泊酚药代动力学的影响尚无定论。

4 高原低温环境对丙泊酚药代动力学的影响

张赛等[25]研究表明人的生理状态会随着体温降低而改变, 低体温导致人体的血流量和耗氧量不同程度的降低, 从而影响药物作用和代谢。 低温环境下人体的心肌功能受到抑制, 引起心输出量下降, 最后通过改变人体血液循环来影响丙泊酚的药代动力学[26]。 低温环境下出于对机体的保护作用, 血液从胃肠道、 肝、 肾等器官重新分配到冠状动脉和大脑循环等, 各组织器官的血流分布不同导致丙泊酚到达各作用位点的时间不同, 房室间清除率降低。 特别是低温环境下主要代谢器官肝脏的血流减少, 丙泊酚在肝脏的代谢减慢; 主要排泄器官肾脏血流减少, 肾小球滤过率降低, 丙泊酚在肾脏的排泄减慢, 从而延长药物的平均驻留时间。

药物在体内代谢过程主要依赖于与其代谢相关的各种酶系, 由于大多数酶的酶动力学和酶转化率都与温度呈现一定的相关关系。 低温环境下机体基础代谢率降低, 与丙泊酚代谢相关的CYP450酶系活性降低[27]。 有研究表明[28]在32 ℃时CYP450酶系的同工酶CYP3A4与其底物的亲和力下降, 清除率至少降低了31%, 导致药代动力学和药效学参数的改变, 其中变化最显著的是清除率降低、 半衰期延长。

总之, 低温环境导致的心输出量减少、 血液黏度增加、 血管收缩、 血液重新分配、 肾脏肾素分泌增加和酶活性的改变被认为是丙泊酚在体内代谢减慢的促成因素。 低温环境下丙泊酚代谢变化最显著的是清除率降低。

5 总结与展望

随着基础研究和临床研究的深入, 对丙泊酚药代动力学的研究也更加深入。 关于内在和外在因素对丙泊酚吸收、 分布、 代谢和排泄影响的研究发展有助于麻醉医生在临床工作中根据不同的情况, 提前预知不同患者的代谢差异, 更好地实现个体化临床用药。

高原特殊低氧、 强辐射、 低温环境对丙泊酚药代动力学特征影响比较复杂, 目前的研究结果尚没有一个完整的定论。 但大多数研究结果较为一致的表明清除率降低, 平均驻留时间、 消除半衰期、 药-时曲线面积升高。 低氧、 强辐射、 低温在高原地区药物的药动学变化中起关键作用。 低氧对丙泊酚代谢的影响是目前高原医学和药物代谢研究的新方向, 特别是高原环境中丙泊酚药代动力学的特点、 机制以及合理用药。

本文主要就丙泊酚药代动力学及低氧、 强辐射、 低温环境对其代谢的影响进行综述。 目前尚缺乏高原环境对丙泊酚代谢影响机制的具体临床或基础研究报道, 对高原环境下丙泊酚代谢变化的研究尚处于探索阶段。 应结合临床和基础研究找到高原环境对丙泊酚药代动力学产生的具体影响, 以填补高原环境对全身麻醉药物影响机制这一空白, 为高原地区更合理的开展临床麻醉工作提供理论依据。