吴四云，林玲 ，陈金银，黄文乾

1昆明医科大学研究生院，云南昆明650000；2昆明医科大学第一附属医院干疗心血管内科，云南昆明650000

心血管疾病是全球死亡的主要原因，心律失常的发生率居高不下。心房颤动是最常见的心律失常，其发生机制的研究一直是心血管临床的研究重点。近年研究发现，免疫细胞群参与房颤的发生发展，淋巴细胞释放的细胞因子可影响心脏的传导系统，尤其是对房颤潜在影响较大［1］。房颤的主要发病机制包括折返、肺静脉内肌袖触发、自主神经功能调节障碍、炎症介导和心房重构，心房炎症是其发病机制的重要因素［2］，多种炎症因子参与诱发房颤。T淋巴细胞及其亚群是机体免疫中的重要因子，参与很多促炎和抗炎过程，主要分为辅助性T细胞（Th细胞）、调节性T细胞（Tregs细胞）和抑制性T细胞（Ts细胞），不同亚群可以分泌不同细胞因子，参与调节炎症反应［3］，从而影响房颤的进展及维持。了解房颤患者T淋巴细胞亚群及其细胞因子的异常，可以为房颤的治疗及改善预后提供新思路。本文就T淋巴细胞亚群及其细胞因子在心房颤动发病机制中的作用及研究进展做一综述。

1 Th细胞与房颤

Th细胞主要包括CD4+细胞，分为Th1、Th2、Th3、Th9、Th17、T卵泡辅助细胞（Tfh）等细胞群，其中Th1和Th2细胞群占主要方面。Th1细胞参与细胞免疫和迟发性超敏性炎症反应，主要分泌白介素（IL）2、γ干扰素（IFN-γ）及肿瘤坏死因子（TNF-β）等。Th2细胞可辅助B细胞分化为抗体分泌细胞（浆细胞），刺激B细胞产生免疫球蛋白G参与体液免疫应答，主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和 IL-13等细胞因子。

多项研究发现，Th1、Th2细胞群及其细胞因子与房颤的发生发展密切相关。研究表明，所有房颤患者心房脂肪组织中CD45+、CD3+细胞数量均显著升高，心房炎症程度影响临床预后，并可能导致房颤类型发生转变［4］。Smorodinova等［5］的研究对46例房颤患者的心房肌进行取样及免疫组化分析，结果显示所有房颤患者心房肌中，CD45+、CD3+细胞数量均显著升高，巨噬细胞和树突状细胞等炎症细胞数量也明显升高。上述研究进一步支持了T淋巴细胞亚群参与房颤的发生发展。但是T淋巴细胞亚群是否是心脏结构性改变的原因仍有争论。

IL是重要的炎症因子，房颤的发生及心房纤维化与IL-2及其表面受体IL-2R、IL-18、TNF-α存在密切联系，其中炎症反应为主要过程，研究表明房颤患者血浆IL-2R、IL-18、TNF-α水平较非房颤组明显升高［6］。挪威一项关于房颤与缺血性卒中的生物标志物研究NOR-FIB研究［7］表明，房颤患者炎症因子富集，IL-6占有重要比例，高IL-6水平可能预示着房颤患者血栓栓塞、出血、ACS事件和死亡率的增加［8］。Jalloul等［9］的研究也有相关结论。综合上述结果，提示加强IL-6抑制可能为预防房颤的发生提供证据，但这有待进一步研究。除了IL-6水平升高，在Mat⁃sushita等［10］、Liu等［11］对房颤心外膜脂肪组织（EAT）的研究均发现，房颤患者及模型动物EAT中IL-1β表达明显升高，并指出全身性低度炎症是房颤发生的危险因素。心力衰竭是房颤常见并发症，研究表明充血性心力衰竭患者的Th细胞比例显著降低，而细胞毒性T细胞比例显著升高，提示T淋巴细胞亚群影响房颤的预后［12］。对于不同类型的房颤，也有学者进行了研究来进一步证实其与T淋巴细胞亚群的关系，发现相比于阵发性房颤，持续性房颤患者血清TNF-β水平更高，且血浆IL-22、IL-8、IL-10水平与心肌纤维化密切相关，进而影响房颤的预后［13］。另外，心脏外科术后新发房颤（POAF）是临床外科医生常见的一大问题，在一项评估细胞免疫对POAF影响的研究［14］中发现，CD4+CD28null可预测心脏术后POAF的发展，TNF-β、IL-6水平与POAF发生率呈负相关，与无POAF患者相比，POAF患者外周血中的Th17细胞明显增加，提示存在促炎倾向［15］。

除了上述Th1、Th2细胞，现对Th17细胞与房颤相关性的研究也越来越受到关注。Th17通过分泌IL-17发挥生物学作用，在血管紧张素Ⅱ的诱导下参与很多心血管急症的发生发展［16］，其相关的细胞因子有 IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-6、IFN-γ、IL-10、IL-9、IL-4，均有可能诱发房颤［17］。在一项诱发房颤小鼠心房炎症的基础实验中发现，抗原敏感的T细胞会同时产生Th1和Th17细胞相关因子［18］，进而参与炎症反应及导致心肌重塑，提示抗原抗体反应在房颤发生发展中的重要性，同时为房颤事件提供了相关炎症模型［18］。

2 Tregs细胞与房颤

Tregs细胞可分为天然产生的自然调节性T细胞（nTreg）和诱导产生的适应性调节T细胞（Treg），Treg可分为Tr1、Th3等多种亚型。Tregs细胞主要通过接触依赖性抑制或释放细胞因子发挥抗炎作用。目前研究发现，Tregs细胞在预防和限制自身免疫性疾病和慢性炎症疾病中具有至关重要的作用。近年来，越来越多的研究集中于Tregs细胞对各种组织纤维化的影响，尤其是心脏。研究表明，Th17/Treg失衡是导致房颤发生的潜在机制［19］，这一过程可简要概括为IL-6-miR-210通过靶向性Foxp3抑制Tregs功能并促进心房纤维化。同时，一项关于慢性心力衰竭患者是否发生房颤的前瞻性研究发现，房颤患者Tregs细胞比例明显下降，CD4+细胞明显增多［12］。对于POAF，Tregs细胞计数也发生明显变化［20］。

3 Ts细胞与房颤

Ts细胞能抑制Th细胞活性，从而间接抑制B细胞的分化和杀伤性T细胞（Tc）的杀伤功能，起负向调节作用，主要分泌TGF-β、IL-10和IL-35等抑制性细胞因子。

心房纤维化是导致房颤发生的重要因素，而心房肌重构及炎症反应是其中的重要过程。TGF-β与心房肌纤维化息息相关，这主要是由于成纤维细胞的增殖和迁移导致细胞重构［21］，这一过程被称为miR-128-3p-SP1-TGF-β1-Smad轴反应［22-23］。但这一理论主要以动物模型基础试验结果为支撑，临床研究较少。Regouski等［24］研究发现，TGF-β1过表达会增加转基因山羊的房颤发生率及炎症反应程度，这主要与心肌纤维化标志物升高相关，而与动物模型本身存在的心房肌病无关。研究发现，抑制TGF-β1可降低炎症标志物C反应蛋白（CRP）水平，这为炎症性房颤的治疗及干预提供了新的思路［25］。而对于瓣膜性房颤也有相似的结论，TGF-β1通过上调mRNA来调节人心房成纤维细胞的表达，从而促进或抑制房颤的发生［26-27］。既往还有报道表明，Slit2-Robo信号通路与胚胎心脏发育和纤维化相关，其主要机制是Slit2-Robo信号通路干扰TGF-β1/Smad通路。Liu等［28］研究发现，进行Slit2-Robo1封锁可能是治疗瓣膜性房颤患者心脏纤维化的新方法。而现在对于IL-35的研究较少，其主要抑制树突状细胞的成熟，从而影响房颤的发展［29］。

4 T淋巴细胞亚群及其细胞因子与房颤治疗

目前，房颤的治疗依然是临床热点，除了经典的病因治疗及抗凝治疗，射频消融术在临床中也应用广泛。研究发现，导管射频消融过程会导致免疫系统的激活，进而参与心肌重塑，血清IL-6、INF-γ水平升高程度与射频消融次数有关［30］。还有研究发现，血浆TGF-β水平可能为导管消融后房颤复发的危险分层提供附加价值［31］。这表明通过术后监测患者的T淋巴细胞及其相关细胞因子水平，可能用于判断患者心肌损伤程度及预测患者复发概率。目前，免疫反应及免疫治疗对房颤的影响越来越受到临床工作者的重视，这将对房颤的治疗及改善预后提供新思路，例如秋水仙碱对预防POAF及早期房颤有潜在作用［32-33］。WU等［34］研究发现，秋水仙碱可抑制心房中IL-1β和IL-6的释放，提示其具有抗房颤作用。但Tabbalat等［35］研究结果与上述相矛盾，认为小剂量秋水仙碱不能有效预防POAF。还有研究发现，匹诺维布林［36］、非瑟酮（Fisetin）［37］等免疫治疗药物可减少心肌自主性重塑，降低心肌纤维化。IL-10给药治疗能显著降低因肥胖导致的房颤易感性［38］。以上研究为房颤治疗提供了潜在的新策略。

综上所述，T淋巴细胞亚群及其细胞因子与房颤的发生发展密切相关，明确T淋巴细胞亚群及其细胞因子在房颤发生机制中的作用，将对房颤的治疗及改善房颤患者预后提供新思路。未来仍需要对房颤的机制及治疗进行更深入的研究及应用。