山东第一医科大学附属省立医院老年心内科，山东济南250021

心房颤动（AF）是临床常见的心律失常，随着年龄的增加，AF的患者占比明显增加，年龄＜45岁、45～65岁和年龄≥65岁的AF患者占比分别为2.8%、16.6%和80.5%［1］。近年研究发现，老年阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的发生率明显增加，尤其是在老年冠心病患者中发生率更高，50%以上的冠心病患者和70%的冠状动脉搭桥术后患者存在中重度OSA［2］。老年OSA和AF常存在共同的基础疾病和相同的危险因素，OSA患者间歇性低氧、反复觉醒和胸腔压力波动参与了心血管疾病的发生和发展，二者相互影响。因此，对OSA病理性情况下AF的发生机制进行深入研究，将有助于对老年AF的早期预防和治疗，以减少相关心脑血管事件的发生。本文对近年来OSA引起AF发生机制的研究及相关治疗进展进行综述。

1 老年OSA患者AF的流行病学

睡眠呼吸异常（SDB）主要包括OSA和中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）。OSA发生于上呼吸道物理性阻塞，出现低通气和呼吸被周期性阻断，它的特点是睡眠过程中呼吸暂停时间至少10 s以上、血氧饱和度低于90%。CSA是由于中枢性呼吸驱动功能下降引起的呼吸暂停，其特点是出现周期性的呼吸逐渐增强、而后呼吸逐渐减弱，出现呼吸暂停和低氧血症，最短持续周期10 min，常表现为潮式呼吸。

应用多导睡眠图仪（PSG）监测是诊断SDB的方法，使用2012年的评分规则［3］。该规则将呼吸暂停定义为气流减少90%，持续至少10 s；将低通气定义为流量减少至少50%，血氧饱和度降低3%至少持续10 s。临床上以每小时睡眠中呼吸暂停-低通气的次数即呼吸暂停-低通气指数（AHI）来区分SDB的严重程度：AHI＜5为无睡眠呼吸暂停、AHI 5～15为轻度、AHI＞15～30为中度和AHI＞30为重度；每小时睡眠期间CSA的次数≥5次，即中枢性呼吸暂停指数（CAI）≥5称为重度CSA。

OSA是最常见的SDB综合征。据估计，普通人群中约13%的男性和6%女性有中重度的SDB［4］；美国研究发现：老年人群的OSA发生率为29.4%［5］，明显高于普通人群。May等［6］对843例老年男性SDB患者随访（6.5±0.7）年，发现年龄≥76岁的AF患者与CSA和潮式呼吸有关；即使调整心血管危险因素和疾病等混杂因素后，仍发现CSA与老年男性AF明显相关。Tung等［7］研究发现，调整心血管危险因素后，CSA是老年SDB患者新发AF的预测因素，CAI＜5和CAI≥5患者的AF发生率分别是11.2%和25.7%；Manuel等［8］研究发现，伴有OSA的患者，在对阵发性AF行射频消融术后AF复发的风险增加31%，而持续气道正压通气（CPAP）治疗可使AF复发的风险明显降低，导管消融后的无AF存活率从33.3%提高到65.6%。吴少翔等［9］研究发现，经CPAP治疗，电复律后AF的复发率由82%降至42%，调整多种变量（年龄、性别、BMI、高血压、左心房大小和心室射血分数）后，OSA是AF复发的最强预测因素。

Dalgaard等［10］对22 760例年龄65～80岁的AF患者进行回顾性分析，发现AF患者中OSA的患病率为17.8%，且OSA与AF患者发生主要心脑血管事件明显相关，是CHA2DS2-VASc危险因素以外、导致脑卒中发生的独立危险因素［10］。这表明老年AF患者中，OSA的发病率高，且与心脑血管不良事件的发生有关。

由此可见，随着年龄的增加，老年AF的发生率明显增加，而OSA在老年人中的发病率也高于年轻人；CSA是老年新发AF的危险因素，OSA与AF转复后或射频消融术后的复发明显相关；约每5例老年AF患者中就有1例患有OSA，而应用CPAP治疗，可以降低老年AF的复发，也间接表明OSA与AF明显相关。

2 老年OSA患者AF发生的病理生理机制

2.1 OSA患者心房电生理改变 Hong等［11］应用组织多普勒成像发现，OSA患者AHI与心房电机械活动激活时间呈正相关。Dimitri等［12］研究发现，OSA与阵发性AF患者心房电压降低、特异性和广泛性传导异常、窦房结恢复时间延长有关。近年研究发现，OSA与心房传导的异质性有关。常规心电图上P波间期反应激动在心房内传导的时间，最大P波间期（Pmax）和最小P波间期（Pmin）分别反映了激动在心房内最长和最短的传导时间；P波离散度（PWD）是Pmax-Pmin，它反映心房传导的异质性。Moham⁃mad等［13］对42例未经治疗的OSA患者，进行24 h动态心电图测量P波时限、PWD，证实OSA患者Pmax和PWD延长。Pinar等［14］对24例OSA患者行电生理检查，发现心房间和心房内的传导时间、PWD均明显高于对照组；CPAP治疗6个月后，心房内的传导延迟现象及PWD均有明显改善、心房传导的异质性降低，认为这种效应可能会降低AF相关的风险。Patrick等［15］研究发现，即使应用CPAP治疗30 d，也可以改善OSA患者的心房传导。而Young等［16］研究发现，OSA患者AHI严重程度与V1导联P波终末向量时限（PTFV1）负值增大有关，但与左心房异常的其他心电图标志无关，认为PTFV1可能是OSA患者易诱发AF的重要标志。多数学者认为，PTFV1异常与左心房容积和压力负荷过度增加有关；也有学者认为，它是左心房退行性纤维化或左心房传导延迟和功能减退的结果［16］。因此，OSA患者心电图改变与AF的关系仍需要进一步研究。

2.2 OSA患者心房结构的改变 左心房扩大被认为与舒张功能障碍严重程度、AF、中风、心力衰竭以及心肌梗死的发病率和死亡率有关。Thomas等［17］对150例老年OSA患者随访发现，发生AF的患者左心房内径明显增大。Drager等［18］研究发现，重度OSA患者的脉搏波速度和左心房内径均明显增加，二者呈显著正相关关系。Tomas等［19］对142例OSA患者行心脏磁共振（CMR）检查，发现OSA患者的右心室容积、左心房大小和左心室质量均增高；对AF介入治疗效果分析发现，左心房直径增加和OSA的患者，其射频消融治疗AF的成功率低。Tina等［20］应用CPAP治疗OSA患者，发现可降低患者血压、心房直径和心室质量，降低肺静脉隔离后AF复发的风险。

OSA患者左心房面积增大也与AF发生有关。Holtstrand等［5］对411例老年男性OSA患者研究发现，29.4%的患者患有中度至重度OSA（AHI≥15）；与轻度OSA的男性患者相比，左心房面积显著增加；经线性回归分析，调整超重、AF、射血分数降低的心力衰竭、高血压和二尖瓣返流因素后，与无OSA组比较，重度OSA组和中度OSA组左心房平均面积分别增加（1.7±1.5）cm2和（1.3±1.1）cm2，左心房面积与OSA的患病率和严重程度独立相关。Philipson等［21］应用CMR检查发现，左心房容量增加和左心房功能改变比左心房直径更能预测AF发生；左心房舒张末期容量≥118 mL和左心房射血分数≤38%是AF发生的预测因素，阴性预测值是95%；右心室局部纤维化不仅与左心房容量增加有关，而且是预测新发AF的独立危险因素［21］。

重度OSA患者发生左心房扩大的患病率是无OSA患者的2倍。二维超声测量左心房大小的方法是左心房容积指数，与磁共振成像和计算机体层摄影相比，左心房容积指数能更准确地估计左心房大小，而且容积指数在临床和科学研究上都得到了广泛的应用，使我们能够长期随访，并调查OSA治疗是否可以缩小左心房，从而预防相关的心脑血管疾病。

2.3 OSA患者自主神经功能改变 中枢和外周化学反应性增加使交感神经活性和自主神经的不平衡增加，这是导致AF的重要因素，由于这种化学反应性随着年龄增加而减弱，它在老年患者中的作用尚不清楚［7］。低氧血症与年龄＜60岁患者的AF发生有关，而对年龄＞65岁的OSA患者，没有发现这种关系［22］；但是，对OSA患者电复律后AF复发增加的原因进一步研究发现，夜间AHI更高的患者电复律后AF复发增加［23］。在动物试验中，AF转复后30 min时出现急性阻塞性呼吸事件增加了再诱发AF的易感性，阿托品、β-受体阻滞剂和肾去神经治疗可以降低AF的易感性，这表明低氧血症和交感迷走神经失衡导致AF的易感性增加而诱发AF［24］。

总之，OSA患者左心房结构和功能重构可导致左心房肌细胞的电生理和离散度不稳定，使心房内和心房间传导时间延长以及窦性脉冲扩散的异质性增加，在左心房舒张压力增高时，最大舒张电位降低，心肌细胞更易去极化，增加心律失常的敏感性，AF的发生率增加；通过24 h动态心电图记录可及时发现OSA患者P波间期、Pmax、PWD和PTFV1心电图改变；通过超声及CMR检测心房结构和功能的变化，这些改变与AF的关系，仍需要进一步研究证实。

3 老年OSA患者AF发生的电生理机制

研究在OSA情况下心房结构和功能的改变，探索AF发生的分子和电生理基础，可以从OSA患者心房电生理学表型的改变，来观察药物的有效性和致心律失常作用。应用抗心律失常药物，可以有效预防AF发作并控制AF的节律。

3.1 代谢异常 细胞代谢功能障碍是OSA患者间歇性缺氧造成心肌组织氧化应激的特征。对OSA模型大鼠死后心房组织的分析显示，参与糖酵解、柠檬酸循环和无氧糖酵解的酶调节异常，导致总的三磷酸腺苷（ATP）生成减少和能量代谢的损害，最终导致活性氧（ROS）的产生增加［25］。

大量证据表明，ROS及线粒体和新陈代谢功能障碍促进心律失常的发生。在ROS水平增高的情况下，心肌细胞离子通道的改变包括：通过对Ryano⁃dine（RyR2）受体的作用，使舒张期肌浆网Ca2+释放增加，以及通过作用于晚期Na+电流（INa-L）的调节物，如Ca2+钙调素依赖的蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）、蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）使INa-L增加［26］，PKC可使INa-L上调；在氧化应激时，给予H2O2使动作电位间期（APD）延长的作用可通过抑制PKC而减弱［26］；低氧时大鼠心室肌细胞INa-L升高，这种情况被认为是PKC活性增加的结果。从大鼠大脑皮层细胞显示，缺氧时磷脂酰丝氨酸（一种PKC激活剂）增加，继而细胞内Ca2+增加；PKC反过来磷酸化大鼠脑细胞中电压门控Na+通道的α亚单位，从而改变通道动力学以延缓失活［26］。由于α亚基介导通道的电压依赖性失活特性，这种现象在心脏Na+通道中是否有相似的作用，值得进一步研究。对兔心室肌细胞的研究证实，PKC和CaMKⅡ的抑制剂双吲哚马来酰亚胺VI（BIM）和KN-93可减弱缺氧时INa-L的升高，而对非缺氧情况下无影响［27］，提示这些蛋白与缺氧时INa-L的升高有关。

在动作电位（AP）的平台期，这种INa-L贡献了大约 50%的 Na+负荷。Chadda等［28］研究发现，INa-L增加是导致触发活动和心律失常的基础，INa-L的增加通过以下途径导致心律失常的发生：①舒张期的去极化现象导致自律性增加，从而触发传导系统中不适当的AP；②AP平台期延长导致L型Ca2+通道的再激活，引起早期后除极（EADs）；③细胞内Na+增加，通过作用钠-钙交换体（NCX）而引起Ca2+超载，导致晚期后除极（DADs）；④APD变异度增加；⑤复极和有效不应期离散度增加。因此通过作用于Na+通道，代谢异常引起的ROS增加导致触发活性和AF易发的环境，这可以解释与OSA相关的低氧血症期间AF发生的原因。

3.2 组织重构 心脏重构主要是由于压力或容量超负荷造成的，胸腔内负压作用于心房和心室壁，通过机械-电反馈机制导致心律失常。OSA伴随的间歇性缺氧和氧化应激也可导致心肌肥厚，这种肥厚的心肌与ROS上调的信号激酶（丝裂原活化蛋白激酶、c-jun氨基末端激酶、p38、Akt）和转录因子（NF-κB、AP-1、TNF-α、胰岛素样生长因子II、IL-6）有关［29］；细胞凋亡增加也有助于结构重构，在OSA大鼠模型中可见心房肌细胞的电生理重构和分子重构［28］。

在心脏功能下降时，不管心衰的原因如何，AP发生了改变，可见APD和QT间期延长，APD在空间和时间上的不均匀性增加。在兔模型中观察到的心房重构引起的变化包括PR间期延长和房室结传导减慢，推测是由于HCN1和Cav1.3离子通道基因表达减少引起的［27-28］。在OSA大鼠模型中，P波间期延长［25］，这与患者发生AF的风险增加有关，这些改变都是心律失常高发的病理基础。

3.3 炎症反应 对接受AF消融的患者进行荟萃分析显示，C反应蛋白（CRP）和脑钠肽（BNP）水平升高分别使AF复律后复发的风险增加2.3倍和4.4倍［20］。持续的代谢异常和氧化应激可导致慢性炎症，与AF相关。OSA患者在缺氧情况下，炎症因子如TNF-α增高，引起炎症通路调节因子NF-κB激活［28］，在体外模型中也证实，NF-κB在间歇性低氧血症刺激下活性增加［17，28］。另一项研究发现，OSA患者细胞内TNF-α和IL-8表达增加、单核细胞产生ROS 增加［19，28］。以上研究提示，在间断性低氧血症情况下，炎症通路上调。

已明确炎症因子如TNF-α和IL-1β介导的电生理作用的特征。在氧化应激过程中，NF-κB与SCN5A（一种编码合成钠离子通道的基因）结合增加，引起Nav1.5表达下降，与传导速度减慢有关［30］；NF-κB对AP扩散的其他因素也有影响，在给予AngⅡ后，NF-κB出现过表达，Nav1.5表达下降，外向钾离子流和钙离子流均下降，这都可增加心律失常的风险［28-30］。小鼠TNF-α上调导致AP延长，是由于钾离子通道Kv4.2、Kv4.3和Kv1.5蛋白表达减少，引起两种钾离子流（Ito和IK-slow）降低所致［30］；TNF-α过表达的转基因小鼠显示舒张期细胞内Ca2+增加，给予TNF-α和IL-1β后，在电起搏过程中有自发性波形出现，Ca2+释放不同步性增加［29-30］；TNF-α 和 IL-6也可以使肌浆内质网钙-ATP酶（SERCA2）转录下调，导致舒张期细胞浆内的Ca2+增加，引起DADs发生增加［28-30］；心脏组织TNF-α过表达的转基因小鼠，心肌细胞间的缝隙连接蛋白如Cx-40明显下调、Cx-43从心肌细胞间的润盘脱离［30］。

由此可见，TNF-α主要通过降低钾离子通道表达、增加舒张期细胞内Ca2+浓度和下调心房肌细胞间的缝隙连接蛋白Cx-40而引起AP延长、延迟后除极增加和心肌细胞间传导减慢，诱发房性心律失常的。

3.4 自主神经失衡 自主神经失衡是指自主神经系统中的交感神经活性增加和迷走神经系统活性降低的一种状态。OSA发生的频率与自主神经失衡有关，在低通气时，胸腔内负压和间断性低氧血症引起压力感受器反射、化学感受器反射和从睡眠中觉醒。交感神经活性增加是OSA患者心血管事件发病率和死亡率增加的基础。

AF患者的自主神经系统激活被认为发生在AF形成之前。当交感神经活性持续增高时，也伴有迷走神经和副交感神经（如胆碱能神经）对心脏的刺激增加［23］。Tan等［31］研究发现，先有星状神经节和迷走神经活性增加，随后发生从房性心动过速形成AF；这一现象可以通过冷冻消融心脏双侧的自主神经而消除，证实了这种因果关系；而且，用犬AF动物模型证实，胆碱能刺激在触发AF形成中发挥重要作用［23］。因此，与OSA相关的迷走神经活性增加具有潜在的引起AF的作用。

交感激活通过作用于β肾上腺素能受体，引起一系列信号转导，最终PKA磷酸化包括L-型钙通道的几种主要蛋白，引起一过性 Ca2+瞬变增加［28-29］；迷走神经兴奋通过降低心房有效不应期（AERP）和心房兴奋波传导的波长而促进房性心律失常的发生，这一波长的降低，可以在心房肌细胞间产生更多的折返环，因此使AF得以维持；通过M2胆碱受体的βγ亚单位激活IKACH通道，是刺激迷走神经后引起AERP降低的原因［23］。APD延长和Ca2+瞬变的偶联丧失诱发DADs，与诱发心律失常的物质相互作用，产生AF。

4 老年OSA患者AF的治疗

OSA患者发生AF后，心脑血管事件发生率和死亡率增加，可导致致残、栓塞性脑卒中和心力衰竭；应用抗栓、抗心律失常药物、导管消融或迷宫手术治疗AF，可以成功降低AF相关的死亡率［21］。

4.1 非药物治疗

4.1.1 CPAP 治疗OSA首选CPAP，这对心脑血管均有益。给予CPAP治疗的OSA患者，其AF的复发率降低40%［9］；矫正多种变量（年龄、性别、BMI、高血压、左心房大小和心室射血分数）后，OSA是导管消融后AF复发最强的预测因素；导管消融后，OSA使再发AF的风险增加25%，与未经CPAP治疗的患者相比，给予CPAP治疗，消融术后OSA患者无AF生存率明显增加［8］；CPAP也成功降低了没有进行射频消融的患者的AF发生率［20］。

4.1.2 神经刺激和口腔装置 对于CPAP依从性低的患者，可以应用神经刺激和口腔装置。一项研究证实，对患者舌下神经刺激可以改善氧饱和度和降低AHI的严重程度［32］；对126位参与者研究证实，对上呼吸道刺激可以产生降低OSA严重性的类似作用［33］；口腔装置对部分患者而非全部OSA患者有益，而且不像CPAP一样有效，但患者的依从性好，尽管需要更多的研究，但通过降低OSA的严重性、神经刺激和口腔装置可以改善OSA患者心律失常的临床终点。

4.1.3 悬雍垂腭咽成形术 韩国的一项研究发现，对OSA患者行悬雍垂腭咽成形术后，与未进行手术的患者相比，AF发生明显降低［34］。

4.2 药物治疗 目前AF的治疗可分为：心率控制、节律控制和混合节律控制。对OSA和AF同时存在的治疗策略是应慎重考虑的。欧洲心血管病学会推荐［35］：埋藏式心律转复除颤器（ICD）适用于心力衰竭和AF的治疗，治疗心力衰竭药物如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARBs）、β受体阻断剂和醛固酮受体阻滞剂，也可使AF的发生率下降，但发现伊伐布雷定可增加AF的风险；决奈达隆禁用于心力衰竭合并AF的患者；而且，发现ⅠA类抗心律失常药物（AADs）由于增加室性心律失常的发生，而增加心力衰竭和AF患者的发病率和病死率。CAST研究发现，ⅠC类AADs与心肌梗死后患者死亡率的增加有关［35］；尽管可达龙并没有增加心力衰竭患者的病死率，在心力衰竭猝死试验（SCD-HeFT）对LVEF＜35%的研究中显示：可达龙不比安慰剂好。其他的研究也提示，应用可达龙对严重心力衰竭患者的临床终点无益。索他洛尔是另外一种AAD，用于治疗室性早搏，也不推荐用于左室功能异常的患者，除非已经植入了ICD的患者［35］。

治疗炎症的药物对控制OSA合并AF患者也是有益的。ACEI具有抗炎的作用［36］，这可以解释它们对AF的治疗也是有益的。具有明显抗炎作用的类固醇，以及证据表明具有抗炎特性的他汀类药物、鱼油和维生素C，在人类研究和动物模型中也被证明可以降低新发AF和AF的负荷［35-36］。直接针对白介素的治疗也是具有潜力的，Canakinumab抗炎抗栓研究（CANTOS）发现：给予IL-1β抑制剂Canakinum⁃ab，可以降低患者 MI后心血管死亡风险［36］；因此，IL-1β抑制剂是否具有抗心律失常和预防AF的作用值得未来进一步研究。但是，抗炎治疗需谨慎对待，比如H1抗组胺药物，由于其对HERG1钾离子通道的作用、易引起潜在的致命性心律失常，而使心血管死亡风险增加［28］。

值得注意的是，与轻度OSA患者相比，AADs控制AF节律对严重OSA患者效果较差［35］；因为自主神经张力不稳定和IKACh通道是OSA患者发生AF的关键环节，推测作用于IKACH通道的AADs如胺碘酮，是未来OSA患者预防AF发作研究的靶点［35］。但OSA猪的动物模型证实，气管负压可使猪的AERP缩短、增加AF的敏感性，AERP的缩短可通过阿托品或阿替洛尔调节，但不受Ⅲ类AADs药物（可达龙和索他洛尔）的影响［37］；因此，对预防OSA患者AF发作的AADs需要进一步研究。

5 总结

OSA是严重危害老年人健康的一个综合征，大量研究表明，OSA与AF是相互联系的，多种机制导致OSA患者AF的发生；常规心电图和动态心电图检测，可及时发现AF；定期心脏超声和CMR检查可早期发现心房结构和功能的异常；CPAP治疗可以有效地预防AF的发作；对OSA患者AF发生的电生理机制的深入研究，可为未来控制多种危险因素、干预并发症、开发新的药物提供理论依据，对临床老年OSA患者AF的治疗策略提供新的途径。