黄平，李玉红

1青海大学，青海西宁810001；2青海大学附属医院呼吸科，青海西宁810001

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以持续气流受限为特征的呼吸系统常见疾病，可进一步发展为肺动脉高压、肺心病、呼吸衰竭，严重影响患者的生活质量和生命健康。2019年一项系统评价指出，全球COPD患病率约为12.16%，其中男性患者为15.70%，女性患者为9.93%［1］。王辰等［2］研究表明，2012—2015年中国人群COPD的总体患病率为8.6%，约有1亿人患有COPD，且40岁以上人群为该疾病主要发病群体，患病率高达13.7%。COPD已经成为我国第三大死亡原因［3］，迫切需要针对COPD的预防和治疗策略进行深入研究。研究发现，中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）能够水解弹性蛋白进而引起组织损伤以及重塑，使脏器正常结构及功能发生改变，而α1抗胰蛋白酶（α1-AT）具有抑制NE的水解功能从而达到保护脏器功能的作用。近年研究发现，蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡在COPD发生过程中起重要作用，COPD患者体内α1-AT水平表达降低而NE升高，引起机体内α1-AT及NE的失衡，最终导致COPD的发生及恶化。现就α1-AT与NE在COPD中作用的研究进展进行综述。

1 α1-AT与COPD

1.1 α1-AT的理化性质 α1-AT由418个氨基酸组成，含有24个氨基酸的信号肽。其成熟蛋白是一个单一的多肽链，含394个氨基酸，分子量约52 kDa，约15%由碳水化合物组成［7］。α1-AT基因定位于14号染色体长臂的 14q31-32（41）位［4］。最初研究发现，血清α1-AT的主要来源是肝脏［5-7］。随后该物质也被证明在肝外细胞类型中表达，包括人外周血单核细胞、支气管肺泡巨噬细胞和母乳巨噬细胞［8］、中性粒细胞［9］等。随着研究深入，发现肺泡上皮细胞不仅是一种结构性屏障，而且通过合成多种介质积极参与气道炎症反应的调节，并且肺组织分离的肺泡Ⅱ型上皮细胞产生具有生物活性的α1-AT。

1.2 α1-AT与COPD

1.2.1 α1-AT缺乏（AATD）与COPD关系 近年越来越多的研究发现，COPD的发生与α1-AT缺乏所致的蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡密切相关。其首先由Laurell和Eriksson通过纸电泳证明了肺部病变患者血清α1-球蛋白的缺失［10］，同时观察到与肺气肿的发生相关，并且发现α1-球蛋白缺失部分主要是α 1-AT。因此，α1-AT的替代治疗或可成为未来对肺部疾病的治疗手段之一，这有助于解释肺部疾病的发生与α1-AT间的关系。

α1-AT水平缺乏是COPD的公认危险因素。在2014年波兰的一项研究中，对近2 500例COPD患者体内α1-AT水平进行检测，发现约13%的患者体内α1-AT缺乏［11］。英国的一项研究发现，COPD患者中23.7%被诊断为AATD，AATD诊断与COPD严重程度密切相关［12］。Calle等［13］研究发现，AATD患者越年轻、患COPD的概率明显增加。然而Molloy等［14］研究发现，在吸烟者群体中AATD患者发生COPD和肺功能受损的风险是增加的，而不吸烟群体中AATD患者发生COPD的风险不增加，这一结论对蛋白酶-抗蛋白酶理论在COPD的发病机制发起了挑战。综上所述，AATD是发生COPD的病因之一，尽早识别AATD患者，有助于减少AATD患者发生COPD可能性。

1.2.2 非AATD与COPD的关系 尽管AATD公认为是COPD的危险因素，然而α1-AT水平在无AATD的COPD患者中的作用尚未引起关注。Serapinas等［15］研究发现，在无α1-AT缺陷的COPD患者中，α1-AT水平与C反应蛋白、可溶性CD14、可溶性肿瘤坏死因子受体-1（sTNFR-1）呈正相关，与第一秒用力呼气量（FEV1）呈负相关。一项在西班牙11个地点进行的多中心、以人群为基础的研究发现，COPD与有呼吸道症状但未达到COPD诊断标准患者的血清中，α1-AT水平均高于对照组，且血浆α1-AT水平与FEV1/用力肺活量（FVC）比值呈负相关［16］。上述结果表明，α1-AT同样是反映非AATD的COPD患者全身炎症的一重要指标，在防御炎症方面起着重要作用［17-20］，而且α1-AT水平升高与COPD恶化的危险性增加相关［21］；其值越高的COPD患者全身炎症状态越差，10年死亡率越高［22］。这表明，α1-AT可能成为非AATD的COPD患者预后的生物标志物。

故检测患者体内α1-AT水平，一方面对于AATD患者可以早期予以α1-AT替代治疗，降低COPD发生的风险，另一方面对于没有α1-AT缺乏的COPD患者可以预测其预后，并且评估其全身炎症状况，通过采取相关措施降低患者全身炎症状态，以延缓COPD的病情恶化的速度。

2 NE与COPD

2.1 NE的理化性质 NE是由218个氨基酸残基组成的蛋白质，其主要来源于中性粒细胞溶酶体［23］，其主要功能为促进炎症反应、降解细胞外基质（包括弹力蛋白、胶原蛋白等）、降解肺泡表面活性物质、破坏蛋白酶-抗蛋白酶平衡等。

2.2 NE与COPD的关系 Samantha等［24］研究发现，COPD恶化时患者痰标本中NE水平显著增加，抑制NE可改善肺功能和气道炎症。Wang等［25］采用动物实验研究发现，吸入布地奈德可通过减轻肺部炎症反应和降低病变肺组织中NE的表达水平，改善大鼠肺功能和右心室功能障碍。Richard等［26］将NE特异性纤维蛋白原裂解产物Aα-VAL360作为观测指标，随访4年，发现Aα-VAL360水平与COPD患者的疾病严重程度相关，急性加重时高于稳定状态，并且与疾病进展有关。

上述研究结果表明，NE或其代谢产物水平与COPD恶化程度呈正相关，且对疾病的预后有重要价值，可以作为COPD患者预后的生物标志物。

3 α1-AT/NE失衡导致COPD的机制

上述结果显示α1-AT与NE均与COPD相关，α 1-AT/NE这一蛋白酶-抗蛋白酶系统平衡的破坏是导致COPD发生发展的重要原因。α1-AT是丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是NE的主要抑制剂，其主要功能是通过抑制NE来保护肺组织免受蛋白水解损伤。α1-AT或NE活性升高均会导致细胞外NE过量水解弹性蛋白，引起组织损伤并改变重塑过程；而弹性蛋白是赋予肺组织弹性的结构蛋白，主要存在于支气管和肺实质。当NE过多引起弹性纤维的溶解，可导致组织损失、肺泡结构改变和肺气肿，并逐渐发展为 COPD［27-29］。

4 α1-AT、NE相关药物在COPD治疗中的应用

Jan等［30］研究发现，COPD患者以雾化吸入α1-AT方式治疗4周后，患者FEV1明显升高、停止吸入4周后FEV1下降，表明α1-AT雾化吸入对气道有早期抗炎作用并且能够改善COPD患者肺功能，而且对首次恶化的时间没有影响，安全可靠。

但与NE抑制剂相关的治疗显示，其并不能改善COPD患者的肺功能、症状及体征。在一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组Ⅱb期试验中得出了不同结论，该研究为评价COPD患者应用NE抑制剂AZD9668，发现当AZD9668分别以5、20、60 mg剂量应用时，患者的耐受性均良好，发生的不良事件相似，但均没有改善COPD患者3个月时的肺功能参数、体征或症状。另外一项队列研究同样发现，在布地奈德/福莫特罗维持治疗的基础上，NE抑制剂AZD9668治疗3个月后并没有改善COPD患者的肺功能、呼吸体征和症状，也没有改善SGRQ-C评分［31］。这一结论对NE在COPD发病机制中的作用提出了挑战［32］。

但目前，虽国外对COPD患者应用α1-AT制剂以及NE抑制剂的疗效进行了相关研究，但存在样本量较少、评估时间较短等问题，不能充分表明其疗效对大多数患者的效果。我国对于α1-AT制剂以及NE抑制剂的临床试验及临床应用也较少，因此需要更多研究来明确α1-AT制剂及NE抑制剂的疗效以及安全性，以提高COPD患者的早期治疗并且改善其预后。