刘会 李婉影 黄文先 姜道滋

患者，女，65岁，因“发热伴皮肤黄染4天”于2019年2月19日入院。患者入院前4天出现发热，体温最高达>39 ℃，伴口周疱疹及双侧颊部、颈部疼痛，于社区医院行胸部X线检查结果提示左肺感染，超声检查结果提示双侧腮腺内实性结节，腮腺炎病毒阳性，颈部及耳前淋巴结肿大，予抗感染治疗后发热无好转，疼痛加重，且逐渐出现皮肤黄染，至我院就诊，查血常规示：RBC计数1.45×1012/L(3.80～5.10×1012/L，括号内为正常值参考范围，以下相同)、Hb 50 g/L(115～150 g/L)、WBC计数3.77×109/L(3.50～9.50×109/L)、PLT计数249×109/L(125～350×109/L)，以“重度贫血”收入血液内科。体格检查：T 39.6 ℃，R 25次/分，P 110次/分，Bp 124/68 mmHg，口周疱疹，以双侧嘴角多见；咽充血，扁桃体Ⅰ度肿大，双侧可触及肿大腮腺，伴触痛；颈部淋巴结肿大，质如触鼻，无触痛，其他浅表淋巴结未触及，肝脾肋下未触及。实验室检查：总胆红素(TBil)57.7 μmol/L(0～23.0 μmol/L)，直接胆红素(DBil)16.0 μmol/L(0～8.0 μmol/L)，球蛋白(Glb)42.8 g/L(20.0～40.0 g/L),乳酸脱氢酶(LDH)742 U/L(109～245 U/L)；尿胆原正常；降钙素原：0.58 ng/ml(0～0.10 ng/ml)；乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒结果均为阴性。Coomb’试验(+)，Ham试验及Sucrose试验均为阴性；结合珠蛋白0.02 g/L(0.30～2.00 g/L),游离血红蛋白120 mg/L(0～100 mg/L)。抗核抗体(ANA)、抗可提取核抗原抗体(ENA)正常；叶酸及维生素B12检查结果正常。腹部超声检查结果：脾脏稍大。骨髓细胞学检查结果：增生性贫血骨髓象，外周血见晚幼粒细胞。骨髓活检结果：增生明显-极度活跃，红系增生明显。入院诊断：1.自身免疫性溶血性贫血(AIHA)，重度贫血；2.肺部感染；3.急性腮腺炎；4.口周疱疹病毒感染；5.颈部淋巴结肿大待查。予患者人血丙种球蛋白、输洗涤红细胞(输血时使用5 mg地塞米松抗过敏)、抗感染等治疗后，高热缓解，但持续低热，黄疸好转，腮腺及颈部淋巴结缩小，复查血常规示Hb维持在65～78 g/L。于2019年3月2日行胸部CT检查示：双侧锁骨上区、腋下及纵隔淋巴结增大，患者拒绝淋巴结活检，3月11日复查Hb 80 g/L后出院。2019年3月15日患者因“发热2天”再次来院，颈部淋巴结较前增大。2019年4月19日淋巴结活检结果：外周T细胞淋巴瘤，非特指(PTCL-NOS)。免疫组化：CD3(+),CD20(-),EBER(-),CD56(-),CD30(-),GrB(+),CXCL13(-);PD-1(-),Mum(-),PAX-5(-),BCL-6(-),Ki67(+，LI约40%),CD10(-),CD21(-),CD4(+),CD8(+),BCL-2(+),TP53突变型,TIA(+)。PET/CT检查示：双侧颈部、胸大肌胸小肌深面、腋窝区、腹膜后区、髂血管周围及双侧腹股沟区、纵隔及肺门区多发淋巴结肿大，考虑淋巴瘤浸润。诊断：PTCL-NOS(Ⅲ期B组)合并AIHA。行CHOPE-21方案(环磷酰胺+吡柔比星+长春地辛+地塞米松+依托泊苷)1个疗程后浅表淋巴结明显缩小，网织红细胞、胆红素水平恢复至正常范围，骨髓抑制恢复后Hb可升至正常范围。继续CHOPE-21方案共3个疗程后复查CT示大部分淋巴结较前明显缩小，腹腔、腹股沟淋巴结消失，但部分胸腔及颈部淋巴结增大或无明显变化，换用GDP方案(吉西他滨+地塞米松+顺铂)2个疗程，ESHAP方案(依托泊苷+甲泼尼龙+阿糖胞苷+顺铂)2个疗程。患者现定期化疗及随访中，未再发溶血。

讨 论

PTCL-NOS是一组目前尚不能进一步分型且不能归入任何一种已知特指类型的PTCL。PTCL-NOS可起源于淋巴结内外，有明显的异质性及高度侵袭性，是PTCL中最常见的类型[1]。本例患者以发热伴溶血起病，合并细菌及腮腺炎病毒感染，起病时虽有颈部淋巴结肿大，但治疗过程中淋巴结缩小，因再发溶血及淋巴结肿大在AIHA起病28天后确诊为PTCL-NOS，第一次住院期间淋巴结缩小可能与输血过程中使用地塞米松有关。陈萍等[2]曾报道1例61岁女性在AIHA后41天确诊PTCL-NOS，采用CHOPE化疗及泼尼松治疗，生存时间仅2个月。本例患者目前确诊PTCL-NOS合并AIHA 7月余，先后行CHOPE、GDP及ESHAP方案化疗后，淋巴瘤负荷减小，溶血控制。因PTCL-NOS侵袭性高、进展快、预后差，目前正在积极寻找其他化疗方式。新药西达本胺联合化疗[3]或可延长本例患者生存时间。

以“淋巴瘤”和“溶血”为关键词，搜索CBM、维普、知网及万方等数据库，提取淋巴瘤合并AIHA者共67例，包括NHL 63例和HL 4例。63例NHL患者中，32例为B细胞淋巴瘤(B-NHL，其中弥漫大B细胞淋巴瘤15例，边缘区淋巴瘤4例，套细胞淋巴瘤3例，伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症各1例，7例B-NHL未具体分型)，26例为T-NHL(血管免疫母T细胞淋巴瘤16例，间变性大细胞淋巴瘤4例，PTCL-NOS、结外EK/T细胞淋巴瘤、肝脾γδT细胞淋巴瘤、Sézary综合征各1例，3例T-NHL未具体分型)，5例NHL未具体分型。

AIHA是由不明原因淋巴细胞功能紊乱产生抗红细胞抗体，致红细胞过早、过多破坏，超过骨髓代偿能力引起的贫血[4]。淋巴瘤并发AIHA的病理生理机制尚不十分明确，免疫紊乱包括体液免疫紊乱和细胞免疫紊乱，在淋巴瘤和AIHA的发生中可能起重要作用。AIHA在慢性淋巴细胞性白血病中高发，多数学者认为CD5阳性的克隆性B细胞异常增殖与AIHA的发生有关[5]。目前对T-NHL合并AIHA的机制研究多为个案报道，T细胞免疫功能紊乱在AIHA发病中的具体机制尚未明确。

就起病先后顺序而言，大部分病例首发AIHA，短期内确诊淋巴瘤，少部分在淋巴瘤复发时合并AIHA，亦有AIHA起病数年后确诊淋巴瘤者。间隔时间最长者为Yoshimura等[6]报道的1例AIHA伴纯红细胞再生障碍性贫血患者，在20年后确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤。淋巴瘤尤其侵袭性淋巴瘤合并AIHA临床表现大多符合急危重症，多以重度甚至极重度贫血起病，且难治性AIHA多见，经糖皮质激素、丙种球蛋白甚至二线免疫抑制剂治疗均不能控制者亦不在少数[2]。使用糖皮质激素治疗AIHA可使患者淋巴结缩小，对淋巴瘤的诊断造成一定干扰。因此，对于难治性AIHA，尤其在合并其他淋巴瘤征象如淋巴结肿大、肝脾肿大、短期内体重下降等，需尽快排查淋巴瘤。

AIHA严重程度多与淋巴瘤病情相一致，溶血随肿瘤负荷增加而加重，淋巴瘤病情缓解亦可减轻。淋巴瘤伴AIHA者对化疗的耐受性较差，加大了淋巴瘤的治疗难度。目前AIHA合并淋巴瘤的治疗尚无推荐方案，多以治疗淋巴瘤为主。利妥昔单抗可快速消除体内B淋巴细胞，用于AIHA的二线治疗。对于B-NHL，利妥昔单抗能同时起到抗肿瘤作用。利妥昔单抗联合化疗可能提高淋巴瘤合并AIHA患者的生存率，降低复发率，延长生存时间。黄轶群等[7]于2016年报道了1例以极重度溶血性贫血起病的CD5+弥漫大B细胞淋巴瘤中年女性，经利妥昔单抗(R)+CHOPE化疗4个疗程，疾病进展至Ⅳ期，改为R-ESHAP方案化疗续贯自体干细胞移植，半年后随访仍处于完全缓解状态。谭栩等[8]报道1例难治性AIHA患者在9年余后确诊套细胞淋巴瘤，经利妥昔单抗联合地塞米松治疗后溶血控制，脾脏缩小。T-NHL合并AIHA病例并不少见，患者在化疗基础上可联合应用西达本胺、环孢素及霉酚酸酯等T细胞调节剂治疗。

综上，淋巴瘤并发AIHA可见于各亚型淋巴瘤，其发病率低，在T-NHL及B-NHL中无明显差异。淋巴瘤合并AIHA病因及机制尚未明确，临床表现异质性较大，患者总体预后较差，治疗方法尚无统一定论，需进一步论证。