吴佳颖 罗文芳 孟凡凯

再生障碍性贫血(AA)是一种免疫介导的以外周血细胞减少和骨髓多部位增生低下为特征的疾病，分为重型AA(SAA)和非重型AA(NSAA)。相合同胞供体(MSD)造血干细胞移植(HSCT)是年龄≤35岁SAA患者的首选治疗方案[1]，缺乏MSD的SAA患者则选用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和环孢素A(CsA)联合的免疫抑制治疗(IST)[2-3]。但约有1/3的患者在IST治疗后6个月仍表现出持续性外周血细胞减少，称之为难治性AA(rAA)[4]。rAA患者生活质量低、死亡率高，需进一步行挽救治疗，目前挽救治疗的方式多种多样、效果不一，本文对rAA的挽救治疗研究进展综述如下。

一、HSCT

替代供体HSCT作为rAA的挽救治疗方式之一，近年来随着移植技术和支持治疗手段的不断进步已经取得瞩目的临床疗效。

1.相合无关供体移植(MUDT)：对于缺乏MSD的年轻rAA患者，MUDT是标准的挽救治疗方式。日本一项多中心研究表明，采用MUDT治疗rAA患儿的获益优于二次ATG，虽然两组患者5年总生存(OS)率相似，但后者5年无失败生存(FFS)率明显高于前者(83.9%比9.5%，P<0.05)[5],提示至少在儿童rAA中MUDT可获得较二次ATG更好的FFS率，应优先选择。

2.单倍体相合供体(HID)HSCT：HID是指人类白细胞抗原(HLA)配型至少为单倍型相合的直系亲属供体，故每例患者都至少存在1位HID，以方便获取。一项前瞻性、多中心的研究纳入101例接受HID HSCT治疗的rAA患者，中位年龄为19岁，结果显示中性粒细胞、血小板的28天累积植入率分别为96.0%和94.1%，3年OS率和FFS率分别为89.0%和86.8%，Ⅱ～Ⅳ级急性移植物抗宿主病(aGvHD)100天累积发生率(CI)为33.7%，慢性移植物抗宿主病(cGvHD)的3年CI为29.6%，提示HID HSCT治疗rAA可取得满意的疗效，但移植物抗宿主病(GvHD)仍是临床面临的重要问题[6]。近年来移植后环磷酰胺(PTCy)被证实对恶性血液病的GvHD预防有效[7]。DeZern等[8]研究报道的中位年龄为30岁的16例rAA患者中有13例采用HID HSCT联合PTCy方案,植入率为100%，aGvHD和cGvHD的发生率均为12.5%,截止随访时所有患者均存活且脱离输血。随着GvHD预防措施的不断进步，HID HSCT对于迫切需要治疗或挽救治疗的年轻rAA患者的优势愈发明显。

3.脐带血移植(UCBT)：脐带血含有丰富造血干细胞(HSCs)，可作为移植时HSCs的重要来源。Peffault等[9]采用UCBT治疗26例中位年龄为16岁的rAA患者，结果显示存活患者均植入成功，1年OS率为88.5%，Ⅱ～Ⅳ级aGvHD的100天CI为45.8%，cGvHD的1年CI为36.0%，提示UCBT治疗儿童、青少年rAA可获得相对满意的OS率。有报道显示，采用UCBT治疗年龄>40岁的rAA患者移植成功率仅为50%，2年OS率仅为20%[10]。故UCBT可作为儿童和青少年rAA患者挽救治疗方式之一。

二、间充质干细胞移植(MSCT)

骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)是骨髓造血微环境的重要组成成分，能够分化产生多种骨髓基质细胞，并且分泌多种细胞因子维持骨髓造血微环境稳定,同时还具有强大的免疫调节作用[11]。Pang等[12]研究报道的74例rAA患者每周均接受MSCs1～2×106个/kg输注，连续4周,1年的血液学反应率为28.4%,其中完全缓解者占6.8%，且MSCs来源与反应率无明显相关性。采用MSCT治疗rAA可获得一定的血液学反应率，但相对较低，故在临床中常作为其他挽救治疗方式特别是替代供体HSCT的辅助措施。

三、HSCs与MSCs联合移植

植入失败和GvHD是移植后常面临的问题，因MSCs具有强大的造血支持和免疫调节作用，故有学者采用HSCs与MSCs联合移植来克服上述障碍。一项采用HID HSCT联合供体来源BM-MSCs移植治疗儿童rAA的多中心研究结果发现，移植前6小时和移植后14天分别输注BM-MSCs,中位随访22个月，OS率为85.71%，Ⅱ～Ⅳ级aGvHD和cGvHD发生率分别为25.71%和22.86%,CMV和EBV的感染率分为31.43%和48.57%[13]。HSCs联合供体来源MSCs移植在GvHD的预防上存在一定的优势，但移植后的病毒感染仍需重点预防。

四、促血小板生成素(TPO)受体激动剂

TPO是一种主要由肝脏产生的造血细胞生长因子，其受体c-Mpl主要表达在各阶段巨核细胞和成熟血小板细胞膜表面，TPO与巨核细胞表面的受体结合后可引起下游多条信号转导通路激活，从而引起巨核细胞增殖分化，促进血小板生成,c-Mpl也表达于HSCs和造血祖细胞(HPCs)细胞膜表面,TPO与HSCs/HPCs表面的受体结合，引起其增殖分化，故对粒、红两系也有促进作用[14]。目前临床使用较多的TPO受体激动剂主要包括艾曲波帕和罗米司亭。

1.艾曲波帕：其能够克服细胞因子如γ-干扰素对c-Mpl信号通路的阻断，在不与TPO竞争的情况下，通过与c-Mpl跨膜域和近跨膜域的相互作用激活c-Mpl受体，引起下游通路变化[15-16]。一项由Olnes等[17]发起的艾曲波帕单药治疗rAA的研究共纳入25例rAA患者，给予起始剂量为50mg的艾曲波帕单药口服治疗，12周时有11例(44%)患者获得血液学反应，其中7例在12周后继续口服艾曲波帕，部分患者血液学反应甚至可扩展到粒系和(或)红系，提示艾曲波帕不仅能够作为rAA的挽救治疗，且适当延长给药时间还能提高血液学反应率。近年来艾曲波帕在rAA治疗上取得令人瞩目的效果，总体血液学反应率可达40%～50%[18]。但既往报道仅限于艾曲波帕单独给药，艾曲波帕联合CsA亦或是联合二次ATG治疗能否进一步提高血液学反应率还有待研究。

2.罗米司亭：Tomiyama等[19]进行了一项全国多中心的Ⅱ期临床研究，将35例成人rAA患者随机分为4组，连续8周每周每组分别给予罗米司亭1 μg/kg、3 μg/kg、6 μg/kg及10 μg/kg皮下注射，8周时的血小板反应率分别为0%、0%、33.3%及70.0%。观察期内所有患者均未出现克隆转化，表明罗米司亭对成人rAA患者安全、有效且疗效呈剂量依耐性。而另一项纳入14例成人rAA患者的研究每周给于中位剂量为9.4 μg/kg罗米司亭治疗，中位随访3个月仅1例患者获得血液学反应，疗效欠佳[20]，因此还需进一步研究探讨以明确罗米司亭对rAA患者的治疗作用。

TPO受体激动剂能够和HSCs/HPCs表面的c-Mpl结合，影响细胞的增殖和自我更新,是否会加快AA向MDS/AML转化需重点关注，虽然目前尚缺乏相关文献报道，但无法测及的微小克隆和随访时间过短可能导致无法对克隆转化进行准确评估，故在使用TPO受体激动剂时需积极监测[17,19-21]。

五、二次ATG

rAA也可行二次ATG治疗，部分患者可获得血液学反应。推荐采用与首次ATG种属来源不同的剂型以降低过敏反应和血清病的发生率[2]。既往研究采用兔源ATG挽救治疗首次马源ATG无效的rAA患者，约30%获得血液学反应[22]。目前无法获得马源ATG的国家一般采用兔源ATG进行首疗程的治疗，首次兔源ATG治疗难治或复发性AA后，再次给予兔源ATG治疗，可分别获得30%和60%的血液学反应率[23]。以上结果均提示二次ATG的血液学反应率较首次明显降低,且造血功能恢复缓慢，故在选择时需要谨慎。

六、其他药物

1.雄激素：雄激素有免疫调节作用，并能通过和HSCs表面受体结合，增强端粒酶活性，延长端粒长度[24]。有研究表明单用雄激素治疗rAA和复发性AA约有30%患者可获得血液学反应，在女性群体中甚至达到75%，且不良反应较小，相对安全[25]。目前多用于NSAA的治疗或SAA治疗时IST方案的补充。

2.阿仑单抗：阿仑单抗是一种抗CD52蛋白单克隆抗体。Scheinberg等[22]采用阿仑单抗或兔源ATG+CsA治疗rAA，结果显示分别有37%和33%的患者获得血液学反应(P=0.78)，3年OS率分别为83%和60%(P=0.16)。二者治疗效果相似，提示阿仑单抗可作为rAA的挽救治疗方式，但目前尚缺乏更多数据来肯定该药物的疗效。

3.西罗莫司：西罗莫司作为一种免疫抑制剂，能够选择性地阻断细胞因子的转录激活。有文献报道给予西罗莫司联合CsA治疗2例复发性AA患者，结果2例患者均脱离输血[26]，提示西罗莫司联合CsA对IST复发、难治性AA患者的潜在临床应用价值值得进一步探索。

4.环磷酰胺：大剂量环磷酰胺虽然也能在rAA患者中发挥一定作用，但因其不良反应较多，现已较少使用。

综上所述，首次IST无效的rAA及时进行挽救治疗是改善患者预后、降低死亡率的重要措施，挽救治疗方式多种多样，效果不一，如何选择最佳的挽救治疗方式是临床面临的重要问题，目前尚缺乏统一的标准。建议从患者年龄、身体状况、个人意愿、供体获取各个方面综合评估，年轻、符合移植条件且具有合适供体的rAA可采用替代供体移植，MUDT优于HID HSCT和UCBT，若缺乏MUD，可采用HID HSCT或UCBT，必要时联合MSCT。对于高龄、全身状况差、缺乏供体的rAA，可采用艾曲波帕、二次ATG或二者联合治疗。艾曲波帕的总体血液学反应率优于二次ATG，且能在门诊进行，可优先选择。总体来说，rAA的挽救治疗已经取得了令人鼓舞的效果。