王培培 吴斌

结直肠癌是一种常见的恶性消化道肿瘤，近年来发病率和死亡率呈逐年上升趋势［1］。根据2018年国家癌症中心发布的数据，结直肠癌已经成为了中国女性第三大癌症、男性第四大癌症［2］。结直肠癌在美国是第二大常见的癌症死亡原因。肝脏是结直肠癌最常见的远处转移部位。约15%～25%的患者在初诊时即发现结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）［3］。其中约20%～30%的结直肠癌肝转移患者初始可切除。对于这部分患者手术后仍有50%～60%会发生复发。占绝大多数的潜在可切除和不可切除结直肠癌肝转移患者如何通过化疗、靶向治疗、免疫治疗、手术治疗等综合治疗后获益，是我们临床工作的研究重点［4］。

一、诊疗现状

目前，临床上肝转移灶（liver metastases，LM）不可切除应符合：（1）转移灶侵犯或者位于大血管附近，包括肝后下腔静脉、门静脉分叉处和3支肝静脉的所有主干；（2）肝内转移灶同时累及门静脉分支与肝静脉分支；（3）术前评估手术切除肝组织较多，残余肝容积≤30%～50%，或者经评估术后出现肝衰竭［5］。通过对比2020年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）V4版和2020年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）V6版指南，我们可以发现有关初始不可切除结直肠癌肝转移的一些共识。首先推荐所有肝转移患者接受多学科协作治疗（multidiscilinary team，MDT）。对临床或超声/CT检查怀疑肝转移时，建议行肝脏增强MRI检查。对初始无法手术切除的结直肠癌，推荐检测患者KRAS及NARS基因、BRAF基因状况。对于初始不可切除结直肠癌肝转移患者，经MDT讨论可进行转化治疗，推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗。对于结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状合并始终无法切除的肝转移的患者是否必须切除原发灶目前仍有争议。

结合指南及临床实际工作，目前临床主流观点认为对初始不可切除结直肠癌肝转移患者一般先行化疗联合靶向治疗转化治疗，部分患者转移灶可转变为可外科切除。对于转化治疗成功的患者进行手术切除。这部分转化治疗成功的患者肝转移灶经手术切除后5年生存率可超过30%［6］，与单纯姑息治疗的患者相比明显提高。不可切除结直肠癌肝转移灶其5年生存率低于20%［7］。对这类患者临床上主张以延长生存期为目的，治疗过程中若出现梗阻、出血、穿孔等原发灶常见并发症，可考虑姑息性原发灶切除。

二、化疗联合靶向治疗进展

西妥昔单抗（cetuximab）和贝伐珠单抗（bevacizumab）自2004年被批准用于治疗转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）以来，多项研究证实化疗联合靶向药物对于mCRC患者的生存延长获益明显［8］。NCCN指南和CSCO指南也建议对于初始不可切除CRLM患者，如进行转化治疗，推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗。2018年法国一项多中心回顾性研究［9］（EREBUS队列）报道了对初始不可切除转移性结直肠癌（mCRC）和野生型KRAS患者使用西妥昔单抗治疗，探讨西妥昔单抗治疗的安全性和对患者生存情况影响。队列中所有患者的中位无进展生存期为9.2（8.5～9.8）个月，LM切除患者的中位无进展生存期为13.0（11.6～15.1）个月。所有患者中位OS为23.0（20.6～26.3）个月，对于转化治疗后行LM切除的患者，中位OS超过36个月。

一项前瞻性、单臂Ⅱ期临床研究［10］评估了贝伐珠单抗联合XELOX（卡培他滨和奥沙利铂）用于不可切除肝转移结直肠癌患者新辅助治疗的疗效和安全性。其研究结果表明无法切除的转移性结直肠癌患者对贝伐珠单抗联和XELOX耐受性及安全性较好。

帕尼单抗是第一种完全人源化单克隆抗体，靶向作用于表皮生长因子受体。使用帕尼单抗联合FOLFOX或帕尼单抗+FOLFIRI用于多发的或不可切除肝转移患者的一项多中心非盲的二期临床研究中［9］，报道了帕尼单抗+FOLFOX和帕尼单抗+FOLFIRI可用于KRAS野生型的77例初始不可切除肝转移患者的一线治疗。入组CRLM患者中FOLFOX组和FOLFIRI组分别45%和59%转化治疗成功，患者LM接受手术切除。

抗EGFR单抗单独或联合伊立替康目前被认可作为KRAS野生型的标准三线治疗无法切除的转移性结直肠癌。由于伊立替康的毒副作用，在三线治疗中很难实施。一项多中心的Ⅱ期临床研究报道西妥昔单抗和S-1联合用于治疗KRAS野生型CRLM患者，这些患者既往都曾接受氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康三药联合化疗［10］。入组患者总缓解率（overall response rate，ORR）为29.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为73%。患者在用药过程中耐受性良好，西妥昔单抗和S-1联合用药可尝试作为三线治疗的选择方案。

约15%的患者可以通过全身化疗将初始CRLM转化为可外科切除。一项欧洲多中心Ⅱ期试验报道通过应用肝动脉灌注（hepatic arterial infusion，HAI）+氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康三药联合化疗+西妥昔单抗转化治疗成功率提高到30%［11］。在患者身体耐受的情况下，首选推荐患者行三药化疗，并根据肿瘤部位及KARS、NRAS情况选择合适的靶向药物。但三药化疗联合靶向治疗需关注患者一般情况，警惕药物毒副作用。

瑞格菲尼是一种口服多靶点磷酸激酶抑制剂，其靶向作用涉及肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖的多个蛋白激酶，包括VEGFR1-3，TIE-2等［12］。已证明对转移性结直肠癌患者的生存有益［13］。目前指南已推荐瑞格菲尼作为CRLM患者的三线治疗。其常见的药物不良反应为乏力/疲乏（≥30%）、食欲减低、发音困难等。一项多中心随机对照Ⅱ期临床试验KSCC1402/HGCSG1402，研究在使用瑞格菲尼期间口服地塞米松能否可以减轻患者副反应。将患者分为口服地塞米松组和安慰剂对照组，发现预防性口服地塞米松组等级≥2的疲劳和/或不适的副反应发生率显著降低（P＜0.05）。临床上对于使用瑞格菲尼作为三线治疗的患者可考虑预防性口服地塞米松，可有效改善瑞格菲尼相关的疲劳/不适。

有研究报道酪氨酸激酶抑制剂诱导的甲状腺功能减低可延长部分癌症患者生存［14-15］。瑞格菲尼是否会诱导CRLM患者出现甲状腺功能减低？瑞格菲尼诱导的甲状腺功能减低是否会影响CRLM患者的预后？2019年一项来自韩国的前瞻性临床研究结果显示［16］：在68例初始不可切除CRLM患者使用瑞格菲尼后出现亚临床型甲状腺功能减退患者39例（57.4%），甲状腺功能减退11例（16.2%）。症状型甲状腺功能减退患者与亚临床甲状腺功能减退患者相比，平均PFS分别为9.1和3.8个月（P=0.018）；中位OS：19.2个月vs.9.4个月（P=0.012）。症状型甲状腺功能减退患者与甲状腺功能正常者中位PFS为9.1个月vs.1.8个月（P＜0.001）；中位OS 19.2个月vs.4.7个月（P=0.001）。瑞格菲尼诱导的甲状腺功能减低状态可能会影响CRLM患者的临床预后。我中心建议接受瑞戈替尼治疗的CRLM患者应积极监测甲状腺功能状态。

三、免疫治疗进展

目前FDA批准将帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab）推荐为dMMR/MSI-H的进展期结直肠癌患者标准治疗失败后的末线治疗方案。近期发表在《Nature Medicine》的一篇荷兰的多中心前瞻性随机对照研究［17］。通过对早期的结直肠癌患者行新辅助免疫治疗，在接受纳武利尤单抗新辅助治疗的患者（20个dMMR和15个pMMR肿瘤）中，20例dMMR患者中12例病理完全缓解。有趣的是在pMMR的早期结肠癌患者中，有2例患者也达到PR，此研究针对于Ⅱ期及Ⅲ期结肠癌患者。在2020年的ASCO会议上，有关“K药”的keynote 177三期临床研究进行了报道，此研究为第一个MSI-H一线帕博利珠单抗对比标准治疗（化疗±bev或cet）的Ⅲ期研究［18-25］。与单纯化疗/靶向治疗比较，帕博利珠单抗一线免疫治疗MSI-H型mCRC患者，可以显著改善患者的PFS。中位PFS从8.2个月延长到16.5个月（HR：0.6，P=0.0002）。帕博利珠单抗应成为MSI-H mCRC的新型一线标准治疗［19］。在临床工作中，MSI-H及dMMR的患者相对较少，而对于MSS的mCRC的患者的免疫治疗的探索也在继续。François Ghiringhelli团队在ASCO会议上口头报道了一项Ⅰb期临床研究的中期结果，通过Durvalumab和Tremelimumab联合FOLFOX一线治疗RAS突变型mCRC患者［20］，PD-L1阻断剂联合CTLA-4阻断剂探索性治疗MSS的患者，从不良事件角度，三联治疗安全可行。三联治疗6个月PFS率为62.5%，1年PFS率为50%，ORR达62.5%（CR为31.3%）证明了三联治疗的初步抗肿瘤活性。相信以后陆续会有免疫治疗用于晚期结肠癌的高质量临床研究发表。

四、原发灶切除研究进展

对于出现梗阻、出血、穿孔等原发灶常见并发症时，临床多推荐行姑息性切除原发灶。对于结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状合并始终无法切除的肝转移的患者是否必须切除原发灶目前仍有争议。本中心的临床经验是对于始终无法切除的肝转移的患者，在没有梗阻、出血、穿孔等原发灶并发症情况下，不建议进行原发灶切除，笔者认为无法做到R0切除，无法改变患者的总体OS。此外，除手术本身存在围手术期并发症风险，也会影响到化疗等全身治疗的进行。近期的临床研究也就此问题进行了一些报道。一项多中心前瞻性随机对照研究显示，将纳入研究的48例原发性无症状的同时性不可切除CRLM患者分为两组，一组行原发灶肿瘤切除+全身化疗，另一组仅行化疗。原发灶切除组患者的2年肿瘤特异性生存期（cancer specific survival，CSS）较化疗组相比明显提高（72.3%vs.47.1%，P＜0.01），而两组患者的OS差异无统计学意义［21］。一项纳入147例患者的回顾性研究结果显示，纳入患者分为原发灶切除组（91例）和非外科治疗组（56例），通过多变量Cox分析，原发灶切除组的中位生存期明显长于非外科治疗组（21.8个月vs.17.0个月，P=0.01），但两者总生存期无相关性（P=0.06）［22］。一项国内回顾性研究，纳入194例不可切除的转移性结直肠癌患者，了解原发性肿瘤切除对不可切除晚期结直肠癌患者总生存期的影响。125例接受姑息性切除，69例仅接受化疗。结果显示：对于左半结肠癌患者，原发性肿瘤切除延长了8个月的中位总生存时间（姑息性切除vs.无姑息性切除：22个月vs.14个月，P=0.009）；然而，对于右半结肠癌患者，姑息性切除并没有获益（12个月vs.10个月，P=0.910）。左半结肠癌患者可能受益于原发性肿瘤切除术的总生存率。

五、局部治疗进展

为了肝转移灶治疗的彻底性，手术R0切除优于局部治疗。对于大多数无法手术切除的肝转移灶，可采用射频或微波消融等方式对局部病灶加以控制。经动脉化疗栓塞术是一种有效的微创治疗方法，广泛应用于不能切除的结直肠癌肝转移。然而，化疗栓塞诱导低氧微环境，增加新生血管生成，可能促进早期进展。联合血管生成抑制剂如贝伐珠单抗是否可以提高经动脉化疗栓塞的疗效。6例CRLM患者使用贝伐珠单抗联合经肝动脉化疗栓塞，患者耐受性良好，疾病控制率为83%，生活质量得到明显改善［23］。来自国内复旦大学肿瘤医院一项回顾性研究，纳入了81例化疗效果不佳的晚期结直肠癌患者行TACE（transcatheter arterial chemoembolization），化疗方案A组为雷替曲塞+奥沙利铂+吡柔比星，B组氟脲苷+奥沙利铂+吡柔比星。两治疗组的OS差异无统计学意义，两组均未发生治疗相关性死亡，两组患者不良反应比较差异无统计学意义［24］。

发表在《J Natl Cancer Inst》的一项欧洲多中心的随机Ⅱ期临床研究，纳入了119例不可切除结直肠癌肝转移患者，随机分为2组，1组行射频消融等局部治疗+全身化疗等系统治疗，另一组仅行全身化疗。其研究结果提示积极局部治疗组的OS为45.6个月，而仅全身治疗组为40.5个月（P＜0.01）。临床上积极的局部治疗可能在一定程度上延长结直肠癌肝转移患者的OS［25］。丹麦一项纳入45例初始不可切除肝转移患者的临床研究，采用奥沙利铂肝内动脉灌注化疗+全身5-Fu治疗，对于KRAS野生型联合西妥昔单抗。58%的患者从初始不可切除转变成可切除肝转移灶。入组患者平均OS为38.7个月，PFS为12.9个月［26］。

电化疗是化疗药物与可逆细胞膜电穿孔相结合的一种新型消融技术。既往多用于皮肤肿瘤的治疗，一项前瞻性的研究报道术中电化疗治疗无法切除的结直肠肝转移。此研究中应用博莱霉素为基础的电化疗联合开腹肝转移灶切除术。根据术中探及肝转移灶的部位及大小，电化学治疗是通过针形电极在术中直视下触及转移瘤。研究中有5名患者行电化学治疗，无术中并发症的发生，这5例患者有4例无进展生存期在6个月以上［27］。

由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需致死剂量，放射治疗的定位多为姑息治疗。但随着放疗技术的不断更新，放射治疗能够为CRLM患者提供更多的选择。意大利的一项多中心前瞻性二期临床研究验证了立体定向体放射治疗不可切除肝转移灶是安全有效的［28］。2019年一项纳入472例初始不可切除CRLM患者的多中心随机对照研究，发现选择性内放射治疗联合改良FOLFOX（mFOLFOX6）化疗比单纯全身化疗相比可以提高患者初始不可切除肝转移灶的切除率［29］。

六、问题与展望

初始不可切除CRLM患者身体耐受的情况下，推荐患者化疗联合靶向治疗，并需根据原发肿瘤部位、KARS、NRAS情况、身体一般情况选择合适的靶向药物。HAI作为二线治疗，联合全身化疗仍然能提供较高的缓解率，且患者耐受性较好。对于结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状合并始终无法切除的肝转移的患者是否必须切除原发灶目前仍有争议。令人兴奋的是，近年有关初始不可切除CRLM的前瞻性随机对照研究报道越来越多。未来希望随着高质量的前瞻性临床研究的报道，能使更多CRLM患者从综合治疗中获益。