郭蔚 刘艳丽 卢霞 王沙沙 燕杏钰

衰弱是一种临床常见的老年综合征，是指老年人生理储备下降导致机体易损性增加、抗应激能力减退的非特异性状态，可导致老年人跌倒、住院、残疾、死亡等不良健康结局[1]。中国老年人群衰弱患病率较高，且女性高于男性，年龄越大患病率越高[2]。尽管国内外已有大量关于衰弱的危险因素、发病机制的研究，但到目前为止，衰弱的发病机制并不十分明确。多数研究结果证明，衰弱是由多因素共同作用所导致的。有研究发现，随着年龄增长，老年人肠道菌群结构和功能发生相应改变。肠道菌群具有免疫、维持促炎和抗炎因子平衡等作用，这提示肠道菌群失调可能与老年人衰弱有关。为全面探讨肠道菌群与衰弱关系的研究进展，本研究共检索7个中英文数据库中收录的论著型论文并进行综述。中文数据库为中国知网(CNKI)、重庆维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方(WanFang Data)；英文数据库为PubMed、Web of Science、Embase。以主题词和自由词相结合的方式进行检索，中文检索词包括：胃肠道微生物组、胃肠道菌群、胃肠道微生物群、肠道菌群、肠道微生物组、肠道微生物群、衰弱、衰弱综合征、老年衰弱综合征、衰弱老年人。英文检索词包括：Gastrointestinal Microbiome、Gastrointestinal Microbiomes、Gut Microbiome、Gut Microflora、Gut Microbiota、Frail Elderly、Frailty、Frailty Syndrome、Frail Elder。

1 老年衰弱病人肠道菌群的特征

1.1 肠道菌群多样性降低、稳态下降 人体肠道菌群受分娩方式、饮食、感染、药物等多种因素影响。随着年龄增长，老年人肠道菌群构成稳态下降，多样性降低，兼性厌氧菌总数增加，厌氧菌总数没有显著变化，优势菌种发生变化[3]。与健康老年人相比，衰弱老年人肠道菌群多样性更低[4]。

1.2 肠道菌群的功能结构变化 随着年龄增长，老年人肠道菌群结构和功能发生一定程度的改变，表现为产丁酸盐细菌明显减少，同时机会致病菌显著增多[5]。丁酸盐作为一种短链脂肪酸(SCFAs)，是结肠细胞的能量来源之一，它有助于维持肠屏障功能稳定并可通过多种机制发挥抗炎作用。有研究发现，社区老年人群表现为普雷沃菌肠型(该肠型与高纤维素摄入、低脂肪摄入有关)，其SCFAs水平较高并且衰弱得分较低；而居住在长期照护机构的老年人表现为拟杆菌肠型(该肠型与高动物蛋白、高脂肪摄入有关)，其肠道菌群多样性降低、炎症标志物水平增加，在认知、营养等方面的评分较低[6]。

2 肠道菌群导致衰弱的机制

国内外多项研究证明，增龄、营养不良、肌少症、焦虑和抑郁、多重用药、躯体疾病等均是衰弱的危险因素，可促进衰弱发生发展。而这些因素均与肠道菌群密切相关。

2.1 增龄 由于各项研究使用的衰弱筛查工具不同，其患病率报道存在差异，总体上表现出衰弱患病率随年龄增长而递增的趋势[2]。随着年龄增长，肠道菌群结构也发生一系列变化，表现为老年人肠道菌群的多样性减少，有益菌减少而兼性厌氧菌增多[7]。研究发现，重度衰弱病人的拟杆菌/普氏菌、真杆菌(厚壁门及梭菌类)/拟球梭菌、乳酸杆菌及柔嫩梭菌群显著减少，而肠杆菌、瘤胃球菌(属于厚壁菌门，梭菌类)和阿托波菌(放线菌门，红椿杆菌类)显著增多，重度衰弱病人粪便中的乳酸杆菌比例明显低于轻度衰弱者[8]。拟杆菌属通过发酵多糖等碳水化合物维持肠道微生态稳定，乳酸杆菌能促进免疫功能，促进营养物质吸收，抑制内生性或有害菌群生长。

2.2 营养不良和摄入营养素不足 肠道菌群与营养物质的代谢相关，包括碳水化合物、蛋白质、植物多酚以及钙、维生素和胆盐的吸收[9]。随着年龄增长，老年人各项生理状态发生改变，如牙齿受损缺失、咀嚼功能下降、胃肠动力功能障碍、唾液分泌减少、胃酸分泌减少、肠道神经系统发生退行性改变、增龄相关的胃肠道疾病(如肠道慢性传输型便秘及憩室病、萎缩性胃炎等)导致老年人的肠道菌群结构和功能发生变化并出现营养不良[10-11]。肠道菌群可以通过脑-肠轴影响能量稳态和SCFAs的产生。SCFAs(如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)可通过提高脂质氧化和能量消耗，改善胰岛素敏感性，从而影响体质量[12]。而且，调节下丘脑食欲和饱腹感中心的肠道激素信号——葡萄糖依赖性促胰岛素肽-1(GLP-1)与肠道菌群密切相关[13]。

2.3 肌少症 肌少症是一种随着年龄增长而出现的肌肉质量、力量和功能下降的综合征，可增加老年人跌倒发生率、降低自主生活能力，是衰弱的核心病理基础[1]。有研究发现，肠道菌群对骨骼肌的稳态平衡有调控作用，即“肠肌轴”假说[14]。肌少症病人的微生物移位降低了肠道上皮细胞紧密连接的完整性，并增加了肠道渗透性，允许微生物产物，如脂多糖(LPS)、硫酸吲哚酯、丁酸盐进入血液，触发促炎信号，促进骨骼肌萎缩[15]。

2.4 精神心理因素 老年人的精神心理状态与衰弱密切相关，焦虑、抑郁可增加衰弱的发生率[16]。肠道菌群通过肠神经系统(enteric nervous，ENS)和迷走神经等多种途径，不同程度地影响着自主神经系统和中枢神经系统(central nervous system，CNS)，进一步影响宿主的精神状态[17]。有研究将抑郁症病人的粪便微生物群移植到无菌大鼠肠道内，结果无菌大鼠出现了抑郁特征的行为和生理特征，证实了肠道微生物群组可以影响宿主的精神心理状态[18]。

2.5 药物因素 在老年人群中，多重用药和不恰当用药普遍存在，可增加老年人衰弱的发生率[19]。临床中较常使用的克林霉素等，在肠道中的药物浓度较高，会导致老年人肠道菌群发生改变。有研究表明，服用阿莫西林7 d会导致健康人群肠道菌群失调，表现为梭菌、真细菌、拟杆菌和肠杆菌数量增多；而服用复合益生菌(乳酸菌和双歧杆菌)3周可使肠道菌群恢复到服用抗生素前的正常结构[20]。研究发现，服用质子泵抑制剂(PPIs)可降低胃酸对外源性细菌的防御作用，导致外源性致病菌侵袭并定植在人体肠道内，影响老年人肠道正常菌群的繁殖和生长，改变老年人肠道菌群的稳态，使得有益菌数量减少，而有害菌数量增加[21]。

2.6 躯体疾病 躯体疾病是衰弱的重要危险因素之一[22]。肾脏疾病及糖尿病等均可促进衰弱的发生，而这些疾病与肠道菌群存在密切关系。一项研究纳入了64例65岁以上的慢性肾脏病病人，其中合并衰弱的病人肠道双歧杆菌、科氏杆菌及迟缓埃格特菌等菌群丰度显著高于非衰弱病人，提示慢性肾脏病病人的衰弱状态与肠道菌群的改变相关[23]。Wilison Tang等[24]研究发现，肥胖及2型糖尿病病人的肠道内革兰氏阴性菌明显增多。革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分是LPS，而LPS升高可引发慢性炎症，慢性炎症会扰乱脂质代谢并引起胰岛素抵抗，从而导致肥胖与2型糖尿病。

3 肠道菌群可作为防治衰弱的新靶点

3.1 补充微生态制剂 益生菌是具有减轻炎症、维持肠道内微生物平衡、抑制病原菌、提高免疫力等作用的活菌制剂(主要是双歧杆菌和乳酸杆菌)。补充合适的益生菌可以提高机体免疫力，在一定程度上延缓衰弱，提高老年人的生活质量。益生元(如菊粉、低聚半乳糖、低聚果糖等)是不易被机体消化的物质，在结肠中可促进有益菌的生长。益生菌可将益生元发酵分解，提高丁酸盐水平，发挥免疫调节和抗炎的作用，从而改善衰弱老年人的健康状态[25]。研究发现，补充益生菌可以改善肠道功能、免疫功能、认知功能、代谢和骨骼健康[26-27]。Barreto等[28]研究发现，补充90 d的植物乳杆菌可以降低绝经后代谢综合征女性的血脂、血糖、Hcy及IL-6的水平。而补充嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、两歧双歧杆菌和发酵乳杆菌12周，可以改善PD病人的认知功能(MMSE评分)、代谢状况(如胰岛素抵抗、丙二醛和TG)和hs-CRP水平[29]。一项纳入60名≥65岁老年人的双盲随机对照试验结果显示，与服用安慰剂的对照组相比，补充益生菌能显著改善老年人疲乏(P<0.01)和握力(P<0.05)[30]。

3.2 饮食调整 肠道微生态受饮食因素的影响，短期的饮食干预即可重塑肠道微生态。已有研究证实，地中海膳食模式可以明显延缓衰弱进展。最新一项研究发现，坚持地中海膳食模式与CRP和IL-17等炎症标志物水平呈负相关，与衰弱和认知功能的标志物呈正相关。另外，该研究通过对肠道菌群代谢产物进行分析，发现坚持地中海饮食后的肠道菌群变化与短链/分支脂肪酸产量的增加，次级胆汁酸、对甲酚、乙醇和二氧化碳产量的降低有关。该研究支持了地中海膳食模式可以改善老年人的衰弱状态[31]。膳食纤维可以调节肠道微生物群组成，促进SCFAs产生，如中国巴马地区百岁老年人摄取膳食纤维的比例显著高于其他地区的长寿老人，该饮食模式使得瘤胃菌科细菌丰度增加，膳食纤维被降解，并产生SCFAs，减轻体内炎症状态[32]。

3.3 用药管理 可根据Beers[33]、STOPP/START[34-35]标准评估衰弱老年人的用药情况并及时纠正不恰当用药。抗生素、PPIs及抗精神病药等增加老年人衰弱发生率的药物应谨慎使用。

3.4 运动锻炼 传统武术运动能够有效改善肠道菌群结构组成及功能。研究发现，长期坚持武术锻炼的老年人，肠道中肠嗜酸杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌丰度增加，丙二醛含量降低，抗氧化酶的活性水平升高，老年人的血脂代谢有所改善，起到了促进健康的作用[36]。都文渊等[37]采用八段锦对老年人进行为期6个月的干预，结果发现干预组老年人肠道中普拉梭菌(健康肠道最重要的细菌之一)和乳酸杆菌水平的提升幅度均显著大于对照组，平衡能力得到改善。肠道菌群失调的病人在服用双歧杆菌四联活菌片的同时练习二十四式太极拳，可以明显改善双歧杆菌和乳酸杆菌的菌群数量，进而促进肠道菌群平衡[38]。

4 小结

随着老龄化的发展，我国已全面进入人口老龄化社会，衰弱在老年人群中日益普遍，严重影响了老年人的生活质量。国内外已有多项研究证实，衰弱老年人存在肠道菌群失调，即肠道有益菌显著减少、潜在致病菌显著增多，而合理补充益生菌等微生态制剂，可以显著改善衰弱老年人的肠道菌群功能，起到延缓衰弱发展的作用。这提示我们，在对衰弱老年人进行干预与管理时，可先检测粪便中肠道菌群的变化，预测衰弱的发生及衰弱程度，并通过补充微生态制剂延缓衰弱进展，从而达到健康老龄化。