唐伟

肿瘤是年龄相关疾病，随着我国人口老龄化，肿瘤发病率呈逐年递增的趋势，老年(≥60岁)肿瘤病人占肿瘤总人群的50%以上。恶性肿瘤已成为老年人死亡的主要原因，占肿瘤相关死亡的80%。由于器官功能减退，基础疾病多，老年肿瘤病人对化疗药物的耐受性差，更容易发生不良反应[1]。新型抗肿瘤药物通过调节宿主的免疫系统以增强识别及杀伤肿瘤细胞的效应，通常认为这些新药的毒性少于传统细胞毒性化疗药物。随着新型抗肿瘤药物其引发的免疫相关不良事件(irAE)的报道逐渐增多，包括甲状腺功能(甲功)异常、垂体炎、胰岛素缺乏型糖尿病和原发性肾上腺皮质功能不全等内分泌疾病[2-3]。老年肿瘤病人属于甲状腺功能异常的高危人群，新型抗肿瘤药物造成甲状腺功能紊乱的发生率显著增加，需要及时有效的预防和治疗。

1 老年肿瘤病人的甲状腺功能

老年人群甲减或甲亢发病隐匿，常因缺乏典型的临床表现而造成误诊或漏诊，应及时识别和治疗。抗肿瘤药物相关不良反应易与甲功紊乱症状相混杂，导致诊断的延误。甲功异常也可能影响化疗药物的体内代谢。有些老年肿瘤病人在治疗过程中因药物所致甲功异常而被迫终止原治疗方案，对病人造成严重影响。因此，老年肿瘤病人在接受这些抗肿瘤药物治疗期间进行甲功的检测显得尤为重要，及时发现甲功的异常状态并采取有效干预措施，可改善肿瘤病人的预后。

2 新型抗肿瘤药物对甲功的影响

近年来，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和免疫检查点抑制剂(ICPIs)等新型靶向抗肿瘤药物给病人带来更高的缓解率和长期生存率。

2.1 TKI 酪氨酸激酶在肿瘤细胞增殖相关信号通路蛋白的磷酸化过程中起重要作用。TKI是一种拮抗ATP与酪氨酸激酶关键位点结合的ATP类似物[4]。甲功异常是TKI治疗最常见的内分泌系统不良反应[5]。接受该药物治疗的病人中，甲减的发生率为30%～40%，约半数病例没有症状，1/4病人需要替代治疗。在TKI治疗之前接受左甲状腺素治疗的病人中，20%～60%的病人对左甲状腺素的需求增加。此外，有20%～40%的病例会先发生暂时性甲状腺毒症，并需对症治疗[6]。

伊马替尼/格列卫(Imatinib/Gleevec)是瑞士 Novartis公司研发的全球第一个TKI。2005年，荷兰学者首次发现在接受伊马替尼治疗的8例甲状腺髓样癌(MTC)病人中，所有病人促甲状腺素(TSH)明显升高，平均升高至上限的(384±228)%，游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)降低，但保持在参考范围内[7]。

舒尼替尼(Sunitinib)靶向血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)，磷酸化原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体(RET)和原癌基因c-kit(KIT)，在肿瘤生长过程中起着“分子开关”样作用，兼具中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤双重作用。FDA不良事件报告系统(FAERS)的统计分析证实，舒尼替尼比其他TKI更常引起甲功障碍。Desai等[8]的前瞻性研究发现，在接受舒尼替尼治疗的42例胃肠道间质瘤病人中，26例(62%)TSH异常升高，而15例(36%)持续甲减。TSH首次达峰的平均时间为50周(12～94周)。破坏性甲状腺炎是舒尼替尼诱发甲减的可能机制。

索拉非尼(Sorafenib)具有抑制根富集因子(RAF)、丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)、细胞外调节蛋白激酶(ERK)、VEGFR2和PDGFR激酶活性[9]。阿昔替尼(Axitinib)靶向VEGFR(VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3)。这些受体与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关。甲减是阿昔替尼的重要不良反应，一项研究纳入平均年龄为67岁的肾细胞癌(RCC)受试者，阿昔替尼治疗期间68%的病人出现甲减，平均TSH峰值为15.7 mIU/L[10]。仑伐替尼(Lenvatinib)是一种口服受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，具有新颖的结合模式，不仅能选择性抑制VEGFR激酶活性，也能抑制参与肿瘤增殖的其他致血管生成和致癌信号通路相关RTK。仑伐替尼不仅会导致甲减，还会引起甲状腺毒症[11]。Koizumi等[12]研究发现，接受仑伐替尼治疗的晚期肝细胞性肝癌(HCC)病人，亚临床甲减、甲减和甲状腺毒症发生率分别为14.0%、52.0%和10.0%。在33例甲减病人中，有27例(84.4%)在治疗后2周内出现；5例甲状腺毒症病人中，有3例在8周内出现，1例病人在开始治疗后仅1周出现。

2.2 ICPIs 2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一美国科学家詹姆斯·艾利森率先提出免疫检查点(ICP)的概念。ICPIs是肿瘤学领域的新型药物，包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)单克隆抗体[如伊匹单抗(Ipilimumab)]、程序性死亡1(anti-PD-1)单克隆抗体[如派姆单抗(Pembrolizumab)和纳武单抗(Nivolumab)]和程序性死亡配体1(PD-L1)单克隆抗体[如阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)和德瓦鲁单抗(Durmalumab)][13-14]。PD-1途径是癌症免疫检查点治疗中的新型靶标，由PD-1受体及其2个配体PD-L1和PD-L2组成。CTLA-4和PD-1是T细胞上的共抑制受体，当与抗原递呈细胞(APC)上的受体结合时，T细胞会被“关闭”。肿瘤细胞也可以携带CTLA-4和PD-1的受体，通过使T细胞失活逃避免疫攻击。ICPIs与CTLA-4和PD-1结合将导致T细胞活化并破坏肿瘤和宿主细胞。ICPIs已用于治疗多种恶性肿瘤，包括黑色素瘤、肾癌和非小细胞肺癌，是治疗各种晚期癌症的基石。

另一方面，这些药物诱导增强的免疫反应会导致irAE。PD-1/PD-L1抑制剂带来的PD-1信号通路阻断，属于免疫正常化治疗。CTLA-4抑制剂带来的是免疫增强作用，即提高机体免疫细胞杀伤作用，常带来更多的不良反应。在法国药物警戒数据库中注册的ICPI纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗引起的药物不良反应中，有110例发生甲状腺炎，性别比约为1∶1，大多数病例(47.2%)无症状，没有甲状腺相关眼病的报道。仅16%的病人抗甲状腺抗体呈阳性，57%的病人需要补充左甲状腺素[15]。垂体炎是CTLA-4抗体相关的最常见的irAE，而甲功异常与抗PD-1抗体相关性更高，抗CTLA-4抗体与PD-1抗体的联合应用会进一步增加irAE[16-17]。

一项多中心回顾性研究对西班牙六家医院中与ICPIs相关的甲功异常病人的分析显示，120例病人(女性占50.8%)中49%为甲减，51%为甲亢[18]。在随访期间，80%的甲亢病人转变为甲减。Kimbara等[19]观察了纳武单抗治疗期间，168例病人中有17例发生甲减，20例发生甲状腺毒症，甲状腺毒症继发甲减14例。35例甲状腺自身抗体阳性的病人中40%发生了甲功异常。在多变量分析中，基线时TSH和抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)升高与甲功异常的发展显著相关。提示基线时已存在TgAb和TSH升高的病人甲功异常的风险高。Delivanis等[20]研究发现，接受派姆单抗输注的病人中，13例(14%)发生免疫相关的甲状腺疾病(IrT)， 其中7例发生甲状腺炎，3例出现了甲减或亚临床甲减。甲状腺过氧化物酶抗体在少数病人(4例)中呈阳性。Mazarico等[21]研究发现，接受至少1剂抗PD-1(纳武单抗或派姆单抗)并出现甲状腺irAEs的11例病人中，有6例病人表现为无症状甲状腺炎，3例病人发展为甲减/亚临床甲减，2例病人表现为原发性甲亢。在所有病人中仅2例(18%)有甲状腺自身抗体阳性，这表明由纳武单抗或派姆单抗引起的沉默性甲状腺炎具有不同于经典的自身免疫性甲状腺炎的发病机制，需进一步研究其免疫机制。

一项对Anderson癌症中心接受ICPI治疗的癌症病人的回顾性研究显示，657例病人发生甲状腺毒症的中位时间为5.3周(0.6～19.6周)，出现无痛性甲状腺炎的病人中，有67%在甲状腺毒症阶段无症状，甲状腺毒症的中位持续时间为6周(2.6～39.7周)。病人中出现甲减37例(84%)，发生的中位时间为10.4周(3.4～48.7周)。结果显示，IrT表现为早期发生甲状腺毒症，大多数病人无症状，然后迅速转为甲减，并需要长期使用左旋甲状腺素替代治疗。ICPIs联合治疗的病人，IrT的发展更加迅速[22]。

2.3 VEGFR2单克隆抗体 甲减是小分子抗VEGF的TKI的常见不良反应，新近研究报道了与抗血管生成VEGFR2结合单克隆抗体有关的甲功障碍。雷莫芦(Ramucirumab)单抗治疗后共有14例(36.8%)病人出现甲功障碍(TSH> 10 mU/L)，有1例病人检测到甲状腺自身抗体，10例病人需要左旋甲状腺素替代治疗。与基线相比，雷莫芦单抗治疗后的TSH水平显著升高[(10.7±10.0)mU/L比(4.1±2.8) mU/L，P<0.01]。结果表明，雷莫芦单抗可能导致甲功异常，病人应定期进行甲功检查[23]。

2.4 维甲酸类似物 贝沙罗汀(Bexarotene)是一种新型的合成维甲酸类似物，可以选择性地与维甲酸类X受体(RXR)亚单位结合，与其他核转录因子(甲状腺激素受体、维甲酸A受体、维生素D受体、过氧化物酶体增殖物活化受体)形成异二聚体。当RXR被激活时，细胞生长、凋亡及分化将发生变化，诱导一些恶性肿瘤细胞系的程序化死亡，可用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、乳腺癌、肺癌等。中枢性甲减(CH)是贝沙罗汀治疗CTCL的不良反应。日本一项针对66例病人的回顾性研究显示，贝沙罗汀使用后第1周，TSH和FT4值显著下降。大约1个月后，有61例病人在相对较低剂量的贝沙罗汀下出现甲减。回归分析表明，较高基础TSH值或较低FT4值可预测甲减的发生[24]。

3 甲功对抗肿瘤药物疗效的预测作用

甲功的异常变化既是抗肿瘤药物的不良反应，也可作为预测抗肿瘤药物疗效的重要指标。研究发现，舒尼替尼致转移性肾癌病人甲减是其常见不良反应。另一方面，早期TSH水平升高具有预后价值，治疗开始2周内2倍以上升高的病人的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均显著长于无TSH升高的病人[25]。接受仑伐替尼治疗的晚期HCC病人，甲减组的PFS明显更好[12]。纳武单抗治疗的非小细胞肺癌病人，甲功正常组30例病人(33.3%)死亡，而甲功异常组仅1例病人(6.7%)死亡，OS更长[26]。另一项研究评估了纳武单抗治疗的73例肿瘤病人，7例病人发生甲状腺毒症，其中5例转变为甲减，有10例病人发生了原发性甲减。结果显示，甲功异常的病人与更好的OS相关(HR=0.4，95%CI:0.17～0.94)[27]。

4 结语

老年肿瘤病人是甲功异常的易患人群，而TKI、ICPIs、VEGFR2抗体等新型抗肿瘤药物的临床应用在给病人获益的同时，也导致了IrT，包括甲状腺炎、甲亢、甲减等，严重者甚至被迫终止了抗肿瘤治疗方案。甲亢通常为一过性，只需对症治疗。更多病人表现为甲减，其中多数需要给予甲状腺素补充治疗。在抗肿瘤药物治疗过程中，出现甲功异常的病人表现为更高的缓解率和生存率。新型抗肿瘤药物导致的IrT的机制及甲功异常与良好预后的关联原因仍有待进一步研究。即使无法准确预测甲功异常发生的时间，在用药前及治疗期间密切监测甲功并积极干预，有助于提高肿瘤病人的生活质量，改善预后。