老年亚临床甲减相关研究进展

2021-12-04李静怡聂小艳张海清

实用老年医学 2021年5期

李静怡聂小艳张海清

随着寿命的延长和人口老龄化的加速，甲状腺疾病已经成为最常见的老年疾病之一。亚临床甲状腺功能减退症(亚临床甲减)定义为血清促甲状腺激素(TSH)水平升高，且游离甲状腺激素(FT4)和总甲状腺激素(TT4)水平在正常参考范围内。下丘脑-垂体-甲状腺轴(hypothalamic-pituitary-thyroid axis, HPT)的功能随年龄增长逐渐衰退，亚临床甲减患病率随之增高。目前老年亚临床甲减的诊断和治疗仍然存在诸多争议，已成为近年老年医学界和内分泌学界共同关注的热点。老年亚临床甲减的规范化诊断和治疗对于保障老年人的健康，提高老年人的生活质量，促进健康老龄化具有重要意义。本文就老年亚临床甲减的流行病学、临床危害、诊断、治疗和转归等方面的研究进展进行综述。

1 流行病学

在碘充足地区，亚临床甲减患病率高达10%，在妇女和老年人中最高[1]。健康人群的血清TSH水平随着年龄的增长而升高，部分健康老年人血清TSH水平超过普通人群的正常上限，这很可能会导致老年人亚临床甲减的患病率被高估[2-3]。亚临床甲减根据血清TSH的水平可分为2级：TSH水平在正常参考范围上限至9.9 mU/L为轻度亚临床甲减；TSH水平≥10 mU/L为重度亚临床甲减[4]。国外流行病学调查显示，>65岁的老年人中临床甲减患病率为1%～10%，亚临床甲减患病率为1%～15%，较65岁以下人群高3～4倍，女性比例高于男性[5]。我国>60岁的老年人中亚临床甲减患病率高达19.87%[6]，但仅有约10%的老年病人为重度亚临床甲减[7]。

2 临床危害

2.1 心血管风险亚临床甲减病人易发生心血管功能异常，如左心室收缩和舒张功能障碍以及血管舒张功能受损[8-9]，还可以出现全身血管阻力增加、内皮介导的血管舒张和血管顺应性改变[10]。甲减是导致血脂紊乱(LDL-C、TG和TC水平升高)的最常见的次要原因之一[11]，一项包含16项观察性研究的Meta分析也证实了亚临床甲减病人合并血脂紊乱[12]。一项涉及3602例病人的Meta分析显示，重度亚临床甲减与颈动脉内膜中层厚度(CIMT)增加有关[13]。同样，在一项包含12个试验的Meta分析中，与轻度亚临床甲减和对照组相比，重度亚临床甲减病人的CIMT更高[14]。

亚临床甲减对心血管系统的影响在年轻人中已经明确，而在老年人中的结果尚不一致。一项前瞻性队列研究对>70岁的老年亚临床甲减病人进行了3.2年的随访，TSH≥10 mU/L的亚临床甲减病人发生心衰的风险升高[15]。一项Meta分析同样显示,当TSH≥10 mU/L时，心衰事件发生的风险升高[16]。Waring等[2]对老年亚临床甲减病人进行了长达8.3年的前瞻性队列研究发现，TSH≥10 mU/L时病人心血管死亡风险明显升高。一项纳入162 369例甲减病人的回顾性队列研究对甲减病人TSH水平与全因死亡率、心血管疾病发生率等进行分析发现，>65岁老年甲减病人TSH水平与发生缺血性心脏病、卒中/短暂性缺血性发作、房颤的风险无明显相关性；但TSH≥10 mU/L增加了发生心力衰竭的风险[17]。这些研究的结果提示，老年亚临床甲减病人TSH≥10 mU/L时发生心血管事件的风险升高。

2.2 认知功能减退与痴呆症亚临床甲减对老年人的认知功能的影响尚未确定。一项研究显示， TSH>2.1 mU/L的女性患AD的风险增加，而在男性中没有增加[18]。而其他研究报告了不同的结果，在一项对1077例认知正常的老年受试者(年龄60～90岁)进行的纵向研究中，没有发现血清TSH或甲状腺激素与海马萎缩或发展为AD之间存在关联[19]。来自13项研究的Meta分析表明，仅在<75岁和TSH水平较高的个体中，亚临床甲减和认知障碍存在相关性，而将所有研究人群作为一个整体来分析，则二者的相关性消失[20]。

2.3 对肌肉骨骼的影响在2项Meta分析中，老年亚临床甲减与发生骨密度降低或骨折风险没有相关性[21- 22]。在社区老年人中，无论是在基线还是在随访期间，亚临床甲减与身体机能减退之间也没有一致的关联[23]。

3 诊断

由于老年人亚临床甲减的症状不典型且很难和一些与甲状腺疾病无关的非特异性症状加以鉴别，所以临床症状不能作为诊断依据。亚临床甲减的诊断主要依赖血清的甲状腺功能检测。TSH正常参考值上限是亚临床甲减诊断的最重要的指标。随着年龄的增长，TSH的参考上限趋于更高的水平，健康老年人的血清TSH可超过普通人群的参考范围上限[2-3]。且在老年人中未发现TSH轻度升高与不良预后有关[24]。

因此，如采用基于普通人群的TSH参考值，亚临床甲减的患病率很可能会被高估。在NHANES研究中，对所有年龄组采用统一的TSH参考范围，导致约70%的TSH略高的老年人被诊断为亚临床甲减[25]。我国的一项研究中使用特定年龄的血清TSH参考范围，老年人亚临床甲减的患病率为3.3%，明显低于基于普通人群参考范围的患病率(3.3%比19.87%)[6]。然而，特定年龄的TSH参考范围尚未确定，还需要进一步的研究验证，这将会是未来的研究方向之一。

4 治疗

亚临床甲减治疗的主要目的是改善症状，避免进展为临床甲减，减少不良事件的发生。给予左旋甲状腺素(L-T4)替代治疗是否可以改善老年亚临床甲减病人的生活质量、减少不良事件发生都是目前研究的关注点。

在目前为止最大的临床研究(TRUST试验)中，没有发现给予L-T4替代治疗对患有亚临床甲减的老年病人有益[26]。一项包括TRUST试验在内的21项试验的Meta分析也发现，与安慰剂相比，接受L-T4治疗的亚临床甲减病人在一般生活质量或甲状腺相关症状方面没有差别，在次要结果包括抑郁、认知功能测试、疲劳、肌肉力量、收缩压或BMI在内的多个方面也没有差别[27]。在没有纳入TRUST试验的12个随机试验的Meta分析中，发现L-T4治疗与降低CIMT和改善血脂谱有关[14]。相反，在TRUST试验的一项子研究中，服用L-T4的病人在治疗18个月后，与安慰剂组相比，CIMT没有差异[28]。

一项对轻度亚临床甲减病人的回顾性研究，在年龄较小(40～70岁)的病人中给予L-T4治疗可以降低全因死亡率和减少缺血性心脏病事件，但在>70岁的病人中则不然[29]。在另一项类似的研究中，L-T4治疗与<65岁病人全因死亡率的降低有关，但在年龄>65岁的老年病人中则无此相关性[30]。在一项涉及≥80岁亚临床甲减病人的前瞻性研究中，与安慰剂相比，L-T4治疗与甲减症状或疲劳的改善没有显著相关性，不支持对≥80岁的亚临床甲减病人常规使用L-T4治疗[31]。

在接受L-T4治疗的病人中，约15%～38%的病人存在替代治疗过度，过度治疗的风险在老年病人中尤为严重，包括心房颤动、骨质疏松症和骨折[32]。因为治疗的益处在≥65岁的人群中可能是最低的，而且这一群体最容易遭受过度治疗的风险，所以老年亚临床甲减病人的治疗应该个体化并谨慎实施。

各个指南关于目标TSH水平各不相同，有些指南建议目标TSH水平在参考范围内[33-34]，有指南建议将老年病人的TSH水平放宽至1～5 mU/L或4～6 mU/L[33,35]。如果停止治疗，应该每年监测血清TSH水平。尽管有临床实践指南对老年亚临床甲减的治疗提出了具体建议，但由于缺乏包括不同年龄和血清TSH水平的亚临床甲减病人的大型随机对照试验，因此仍存在很大的争议。

5 转归

亚临床甲减的转归包括甲功恢复正常、维持亚临床甲减、进展为临床甲减。影响亚临床甲减转归的主要因素是基线TSH水平和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)。日本的研究表明，在4.2年的观察期中，有50%老年亚临床甲减的病人TSH恢复正常，7%进展为临床甲减，基线TSH>8 mU/L的病人，TSH水平不能恢复正常[36]。另一项研究中，基线TSH在4.5～6.9 mU/L的老年亚临床甲减病人2年后恢复正常的比例为46%，而TSH>10 mU/L的亚临床甲减病人中仅有7%恢复[37]。有研究发现，TPOAb阳性的病人转变为临床甲减的风险显著高于TPOAb阴性的病人[7]。