杨双 唐艳红

(武汉大学人民医院心内科 武汉大学心血管病研究所 心血管病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430060)

嘌呤能配体门控离子通道3(purinergic ligand-gated ion channel 3，P2X3)受体是嘌呤能受体家族的一员，它是一种非选择性配体门控阳离子通道受体，与ATP结合后允许Ca2+、Na+和K+通过，以Ca2+为主[1-2]。P2X3受体广泛分布于体重器官、组织及细胞，具有多种生物学功能。研究表明P2X3受体与疼痛[3]、咳嗽[4]、心血管系统疾病[5]和膀胱张力感受[6]等存在密切联系；并且针对P2X3受体拮抗剂在镇痛领域做了大量的临床试验，有望成为新的镇痛药物[7]。近年来研究发现P2X3受体在心血管系统疾病如高血压[8]、缺血性心肌损害[9]、心肌梗死[10]和糖尿病心脏自主神经损害[11]中也发挥重要作用。

P2X3受体高度选择性地表达在中小初级神经元中[12]。在高血压、心肌缺血、心肌梗死和糖尿病等疾病中，体内P2X3受体表达会明显上调，通过P2X3受体拮抗剂阻断P2X3受体或P2X3 shRNA干扰特定神经元中的P2X3受体表达，能不同程度缓解这些疾病对机体造成的危害，这些研究表明P2X3受体有望成为干预心血管疾病的新靶点。

1 P2X3受体的结构与表达

P2X3受体以三聚体形式在生物体中发挥作用，包括三个P2X3受体亚基组成同质三聚体或两个P2X3受体亚基和一个P2X2受体亚基组成的异质三聚体(P2X2/3R)。单个P2X3受体亚基由两个跨膜结构域组成，由一个大的糖基化细胞外环连接，其中包含许多二硫键和ATP结合位点[13]。研究发现ATP和P2X3受体拮抗剂的结合位点均位于胞外区域[14]。

最初发现P2X3受体在背根神经节中表达[15]，后证实在结状神经节、星状神经节(stellate ganglia，SG)等神经节中也存在P2X3受体。同时有研究报道，富含丰富感觉神经的膀胱组织[16]、咽部黏膜[17]也存在P2X3受体表达，分别与膀胱感觉信号传递和味觉的形成与传导密切相关。心脏受神经支配，研究发现心房和心室中存在P2X3受体表达，而且心房表达更高[18]；近年来研究还发现颈动脉体中的球细胞中也存在丰富的P2X3受体表达，并且颈动脉体中的P2X3受体与高血压存在密切联系[19]。

2 P2X3受体的功能特点

P2X3受体在伤害性信息如疼痛的产生、传递中起着重要的作用。ATP作为P2X3受体的天然配体，既是生物体内的能量供应者，又是体内疼痛等信号传递的信使[20]。ATP在心肌缺血、心肌梗死和神经损伤等病理状态下释放增加，然后与P2X3受体结合引发伤害性痛觉的传递，同时P2X3受体也在上述疾病损伤过程中发挥作用[9，21]。目前研究表明，P2X3受体表达上调与痛觉过敏密切相关，通过P2X3受体拮抗剂阻断P2X3受体能使疼痛得到一定缓解[22]。心血管系统疾病如心肌缺血、心肌梗死和高血压会导致P2X3受体表达明显上调，拮抗或干扰P2X3受体能一定程度减轻这些疾病对机体造成的损害，这表明在病理状态下阻断P2X3受体可能在心血管系统中充当保护因子的角色。目前研究初步证实P2X3受体在上述心血管疾病中发挥重要作用，但其是否与其他心血管疾病如冠心病、心律失常相关仍需进一步研究证实。

3 P2X3受体与心血管疾病

3.1 P2X3受体与高血压

越来越多研究证实P2X3与高血压存在紧密的联系，阻断颈动脉体中的P2X3受体能一定程度治疗高血压[23]。研究表明，高血压存在交感-迷走神经功能失衡，交感神经过度激活在高血压发病中扮演着重要的角色[24]。颈动脉体作为体内的化学感受器，能感受体内的缺氧等刺激并对机体产生调节，近年来发现颈动脉体中的球细胞存在P2X3受体的表达，这些受体与ATP结合后通过作用于岩神经元(颈动脉体感觉神经元)使交感神经活动增强，进而参与高血压的病理生理过程。

Xue等[5]通过局部向颈动脉体中注射Cas9质粒(能破坏P2X3基因结构)后发现，与基线值相比较，14 d后犬的平均收缩期血压从(152.5±3.0)mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa) 降至(138.0±2.9)mm Hg(P=0.003)，平均舒张期血压从(97.8±1.5)mm Hg 降至(87.2±2.3)mm Hg(P=0.002)。Pijacka等[8]发现高血压大鼠P2X3受体表达明显升高，在高血压大鼠中全身使用P2X3受体拮抗剂后能减少动脉体传入神经元活动，进而降低血压。但有趣的是，将颈动脉体切除后P2X3受体拮抗剂仍能轻微降低血压，这表明全身其他部位的P2X3受体可能也在高血压疾病中发挥了部分作用。Moraes等[25]提出自发性高血压大鼠的岩神经元P2X3受体表达明显上调，通过颈动脉体局部使用P2X3受体拮抗剂AF-353能降低大鼠血压。这些研究发现，阻断P2X3受体后能间接降低交感神经活性，进而达到降低血压的作用。此外，有研究[26]证实P2X3受体可能参与高血压动脉损伤过程。传统中药巴维蝶黄丸的提取物THC-002能减少高血压大鼠膀胱P2X3受体表达[27]。

P2X3受体在高血压疾病中表达上调，使用P2X3受体拮抗剂阻断P2X3受体或质粒破坏P2X3受体基因能通过降低交感神经活动一定程度降低血压。虽然治疗高血压有很多药物可以选择，但难治性高血压仍然缺乏有效的药物。如果在难治性高血压治疗方面能发现与颈动脉体消融或者去神经支配具有同等效应的P2X3受体拮抗剂，那么这可能预示着P2X3受体会成为高血压干预的新靶点。

3.2 P2X3受体与心肌缺血和心肌梗死

近年来研究表明P2X3受体与心肌缺血和心肌梗死紧密相关。在心肌缺血、心肌梗死病理状态下，P2X2/3和P2X3受体能通过刺激心脏交感神经纤维引起交感神经活动加强，而交感神经过度激活会进一步加剧大鼠心脏损伤；相反，阻断P2X3受体能对缺血大鼠心肌产生保护作用[28]。

Shao等[29]通过皮下注射异丙肾上腺素构造大鼠心肌缺血模型，检测发现星状神经节P2X3受体表达上调，最终证实P2X3受体可能参与心肌缺血后疼痛感觉的传递。P2X3受体在心脏和结状神经节[9，30]处也有表达，并且在心肌缺血时该受体表达明显增强，使用P2X3受体拮抗剂A317491后，与正常大鼠相比，缺血大鼠结状神经节和心脏P2X3受体信使RNA和蛋白表达均较对照组低，同时心肌缺血大鼠心肌梗死标志物水平以及期前收缩发生率也较对照组低，这表明阻断P2X3受体对缺血心脏以及机体具有保护作用[9]。Zhang等[10]发现心肌梗死后的大鼠颈上神经节P2X3受体表达明显上调，上调的P2X3受体会加强交感神经活动，进一步加重心肌缺血损伤，使用中药黄芩苷能通过减少交感神经活动改善心肌梗死面积，并对缺血心肌产生保护作用。此外，研究发现大鼠颈神经节、背根神经节的P2X3受体在心肌梗死后表达也明显提高，同时伴随血压、心率的升高(表明交感神经的过度激活)。心肌梗死大鼠用葛根素(葛根药材提取物)干预后，SG、背根神经节中上调的P2X3受体明显下降，并通过降低交感神经活动减轻心肌缺血性损伤[21，31]。

P2X3受体在心肌缺血、心肌梗死时表达上调，同时伴随交感神经的过度激活，使用P2X3受体拮抗剂能减少交感神经活动，从而减轻缺血心肌损伤，最终起到保护心肌的作用。这表明P2X3受体可能成为心肌缺血、心肌梗死的干预靶点。既然P2X3受体在心肌梗死后能影响交感神经活动，那么其是否在心肌梗死导致的心律失常中发挥作用？这有待进一步的研究证实。

3.3 P2X3受体与其他心血管代谢性疾病

糖尿病心脏自主神经病变(diabetic cardiac autonomic neuropathy，DCAN)是糖尿病的常见并发症，主要表现自主神经系统(交感神经和副交感神经)神经纤维的损伤，常常可引起高血压、心律失常、心肌梗死和猝死等。研究发现，在DCAN中，使用P2X3 shRNA能通过干扰SG中的P2X3受体表达来降低交感神经活性，进而缓解糖尿病自主神经病变[11]。此外研究还发现，P2X3受体与葡萄糖激酶协同参与2型糖尿病的心脏自主神经病变，葡萄糖激酶表达上调能加重P2X3受体介导的心脏交感神经病变；相反使用葡萄糖激酶shRNA能通过减少SG中的P2X3受体表达缓解糖尿病心脏神经病变[32]。Wang等[33]发现P2X和辣椒素受体分别参与了慢性心力衰竭Ⅲ组传入神经元的致敏和Ⅳ组传入神经元的脱敏；并且心力衰竭大鼠L4/5背根神经节中P2X3受体表达比对照组高2.8倍。这些研究初步表明P2X3受体也在慢性心力衰竭、DCAN等心血管疾病中发挥重要作用，但P2X3受体与这些疾病的关系及机制仍需进一步研究和探索。

4 总结与展望

综上所述，P2X3受体除与各种痛觉密切相关之外，也在高血压、心肌缺血、心肌梗死和DCAN等心血管系统疾病中发挥重要作用。P2X3受体在这些心血管疾病中表达明显增加，并可能通过影响交感神经活动加剧对机体的损害，而P2X3受体拮抗剂能一定程度减轻这些疾病对机体造成的损害。从以上研究中不难发现，P2X3受体与交感神经活动密切相关；而大量研究证实心肌梗死导致的各种心律失常也与交感神经活动密不可分[34]。因此，P2X3受体通过何种机制影响交感神经活动？P2X3受体是否在心肌梗死后的各种心律失常中发挥重要作用？这或将成为以后的研究热点。同时，P2X3受体与高血压二者紧密相连，但其在难治性高血压的作用尚未被充分研究证实。深入研究P2X3受体与难治性高血压的关系，将有助于开发新的药物替代当前的颈动脉体消融或肾交感神经切除手术。总之，P2X3受体已初步被证实在上述心血管疾病中发挥作用，但P2X3受体在其中具体的机理以及其是否在其他心血管疾病中发挥作用有待进一步研究证实。