孙海楠 杨 欢 李艳芬 李美凤 黄宇虹 王瑞华

1 天津中医药大学，天津市 301617； 2 天津中医药大学第二附属医院

蒽环类化疗药物包括阿霉素、表阿霉素等，拥有抗肿瘤谱广、疗效高等优点，临床广泛应用于急性淋巴细胞白血病等血液系统疾病和霍奇金病、肺癌、乳腺癌等实体肿瘤[1]的化疗中。但随着使用累积剂量的增加，其心脏毒性反应愈加明显，往往呈现不可逆性，从而影响了化疗患者生活质量和远期疗效。

1 蒽环类药物心脏毒性的分类

根据出现的时间不同可将心脏毒性分为以下3类：(1)急性：在给药后几小时至几天内出现，常表现为心内传导紊乱和心律失常；(2)慢性：在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰和(或)心肌病，多不可逆；(3)迟发性：在化疗数年后发生，可表现为心力衰竭、心肌病及心律失常等。

2 蒽环类药物心脏毒性的机制

2.1 氧化应激 氧化应激是目前公认的蒽环类药物引起心脏毒性的机制。蒽环类药物进入机体后大多聚集在心肌细胞线粒体中，它的醌基结构在线粒体中丰富的还原酶的作用下，通过与一氧化氮合酶和NADPH氧化酶作用两条途径，生成大量活性氧类，从而引起心肌细胞损伤和凋亡。蒽环类药物还可以螯合铁离子形成配合物，通过氧化还原反应产生氧自由基，损伤心肌细胞。相对于其他细胞，心肌细胞因耗氧量更丰富，线粒体相对含量更多，抗氧化酶体系又受蒽环类药物作用而减少，受到氧化应激损伤的可能性更高。

2.2 钙超载 Ca2+是心肌细胞兴奋—收缩耦联过程中的重要因素。正常情况下细胞内Ca2+浓度低于胞内，蒽环类药物可通过改变细胞膜的渗透性，使细胞外Ca2+内流，还可通过抑制Na+-K+-ATP酶的表达，使K+内流减少，Ca2+内流增加，加重钙超载；另一方面蒽环类药物可激发肌浆网的Ca2+通道，诱导心肌细胞内Ca2+的释放进而引发心律失常。

2.3 拓扑异构酶 心肌细胞中的拓扑异构酶2(TOP2)同样也是蒽环类药物心脏毒性的重要因素。TOP2有TOP2α和TOP2β两种亚型。在增殖的肿瘤细胞中高表达的TOP2α，是蒽环类药物和癌细胞结合的靶点，可引起细胞凋亡。蒽环类药物可与TOP2β结合形成复合物，可通过干扰转录导致双链DNA断裂，进而导致p53激活、线粒体功能紊乱、活性氧生成、细胞功能紊乱和凋亡[2]。

2.4 铁离子代谢紊乱 研究证明铁离子对蒽环类心脏毒性有诱导作用，蒽环类药物可通过对铁调节蛋白和转铁蛋白受体的作用从而影响铁离子在细胞中的集聚，并与铁形成复合物，形成的复合物可降低铁蛋白活性，导致细胞内游离铁增多，又可与心脏磷脂结合导致多种细胞器膜的破坏，进而引发心肌细胞损伤或坏死[3]。

2.5 神经调节蛋白生长因子1/ErbB通路 蒽环类药物可通过抑制心肌细胞的神经调节蛋白生长因子1(Neuregulin-1，NRG-1)/ErbB信号通路诱发心脏毒性。ErbBs主要包括ErbB1、ErbB2、ErbB3及ErbB4。在心肌细胞表面发现ErbB2和ErbB4表达。动物研究显示，ErbB2敲除的小鼠心肌细胞对蒽环类药物引发的细胞死亡更加敏感，此外蒽环类药物还能增加miR146a从而对ErbB4的表达形成抑制，进而影响ErbBs保护心肌的作用[4]。

除上述假说机制外，β肾上腺素能受体，Toll受体，腺苷酸活化蛋白激酶信号通路，microRNA和线粒体自噬等也与蒽环类药物诱导的心脏损伤有密切联系。

3 蒽环类化疗药物所致心脏毒性的监测

3.1 高敏肌钙蛋白I(hs-TnI) hs-TnI水平变化与使用蒽环类药物具有一定相关性。姜金龙等[5]对160例使用蒽环类治疗的患者化疗前后的hs-cTnI进行监测，结果显示患者在化疗早期就可能出现血清hs-cTnI水平升高，提示血清hs-cTnI能在早期反映出蒽环类药物引起的心脏损伤。

3.2 B型利钠肽(BNP) 和N末端B型利钠肽原(NT-proBNP) NT-proBNP和BNP常被用于心肌组织损伤的检测。有研究显示，自化疗开始时BNP即可能升高，3～7d内达到峰值，2周内恢复到基线水平[6]。黄万钟团队[7]的研究提示NT-proBNP的水平变化与心脏毒性呈正相关，表明BNP及NT-proBNP对蒽环类药物心脏损伤有一定的提示作用。

3.3 心电图检测 心电图是临床中的常规检查，可对心律失常、心肌缺血和心肌梗死等疾病做出提示。毕磊等[8]的回顾性研究提示，在80例使用蒽环类药物化疗的血液恶性肿瘤患者中，于化疗后出现心脏毒性的患者，其中大部分(55%)在化疗期间心电图已有异常表现，包括ST-T段改变、T波异常、窦性心动过速、Ⅰ度房室传导阻滞等。提示化疗期间心电图的异常表现可能与心脏毒性相关。张英等[9]的研究对比了44例使用蒽环类药物化疗的乳腺癌患者化疗前后的心电图变化，发现化疗后心电图较化疗前QT间期离散度明显延长(P<0.05)。提示在化疗期间应注意监测患者的心电图变化。但心电图敏感性高但特异性低，需结合其他手段共同判断。

3.4 超声心动图 超声心动图常用于临床监测心脏结构和功能，具有便捷、无创等优点。左心室射血分数(LVEF)是临床常用的心脏毒性监测指标。Mousavi等[10]的研究表示在使用蒽环类药物治疗的患者中，对于LVEF在50%～59%的患者，左心室舒张末期容积(LVEDV)和整体纵向应变(GLS)可以帮助预测严重心脏不良事件的发生。但LVEF对心脏早期收缩功能的改变灵敏度较低，当患者出现LVEF降低时，提示其心肌的损伤情况已较严重。

3.5 心肌内膜活检 心内膜活检是判断蒽环类药物心脏毒性的特异指标。蒽环类心脏毒性导致的心肌损伤，镜下可见胞质内脂质堆积、线粒体皱缩或扩大，或出现相应心肌纤维化等特征性表现。但因其风险高、创伤大，不作为心脏毒性常规检查手段。

4 蒽环类心脏毒性的预防及治疗

4.1 限制使用剂量 在使用蒽环类药物化疗中，发现心脏毒性时往往心肌组织已经受损。在抑制肿瘤的前提下，通过限制化疗药物累积剂量，可显著减少心脏毒性反应的发生。当蒽环类药物剂量<350mg/m2时，可有效降低心脏毒性的发生率。但因不同的患者的易感性不同，蒽环类药物没有绝对的“安全剂量”。临床需按照患者具体情况进行个体化治疗用药。

4.2 改变给药方式 使用蒽环类药物时可通过多次或小剂量持续输注从而有效降低药物峰浓度，进而减少心脏毒性的发生。微量泵入表阿霉素较静脉输注可减轻其心脏毒性。

4.3 脂质体药物 将蒽环类药物做成脂质体，可增加药物对肿瘤的靶向性，并能减少部分副作用的发生。脂质体可通过高渗透长滞留效应，增加药物在肿瘤细胞内的浓度，减少了正常细胞内的蓄积量，进而降低不良反应发生风险。聚乙二醇化脂质体阿霉素可以降低阿霉素引起心脏毒性的风险，且临床效果优于传统疗法[11]。

4.4 药物治疗

4.4.1 右丙亚胺：右丙亚胺被认为是通过铁螯合和减少自由基的产生从而减轻蒽环类心脏毒性，同时也有抑制Top2的作用。从1980年开始，右丙亚胺即被用于预防蒽环类心脏毒性，是目前美国食品药品监督管理局批准的唯一用于蒽环类药物治疗期间的心脏保护的药物。

4.4.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/转化酶抑制剂(ARB/ACEI)和β受体阻滞剂：2016年欧洲心脏协会指南推荐符合蒽环类相关心脏毒性诊断标准的无症状患者接受ACRI/ARB联合或不联合β受体阻滞剂治疗。ARB/ACEI可作用于肾素—血管紧张素系统，扩张外周血管、减轻心脏后负荷和耗氧量；β受体阻滞剂可通过抑制氧自由基的形成和脂质过氧化来达到保护心脏的目的。Gulati等[12]的研究表明，在接受蒽环类药物辅助治疗的早期乳腺癌患者中，同时加用坎地沙坦可预防早期左心室功能下降。Janbabai等[13]研究发现，对于使用蒽环类化疗药物进行化疗的患者，在用药前7d～6个月给予口服依那普利可有效地保护心脏的收缩和舒张功能。坎地沙坦联合卡维地洛可预防蒽环类药物治疗乳腺癌引发心脏毒性的风险，改善化疗期间心电图、心动图、肌钙蛋白水平及毒副作用[14]。

4.4.3 醛固酮拮抗剂：醛固酮拮抗剂可阻断肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)的最后一步。在严重心力衰竭和心肌梗塞患者中，使用醛固酮的使用能显著降低发病和死亡的风险。Akpek等[15]的实验发现，螺内酯与蒽环类药物同时应用时对心肌的收缩和舒张功能均有保护作用。

4.4.4 他汀类药物：他汀类药物具有抗炎、抗氧化及抗纤维化等作用，可通过抑制超氧自由基的产生和抑制拓扑异构酶Ⅱ来降低蒽环类心脏毒性出现的风险，还能增加机体对化疗药物的敏感性，可起到双向调节作用。Chotenimitkhun等[16]对51例癌症患者的研究表明，使用他汀类药物预防蒽环类心脏毒性的患者中，LVEF的下降程度小于对照组患者，提示他汀类药物有一定的心脏保护作用，不过临床效果尚需要更多更大规模的研究认证。

4.4.5 中药治疗：心脉隆注射液：吴启辉等[17]对94例恶性肿瘤患者的研究显示，接受蒽环类药物化疗同时加用心脉隆注射液患者的左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径、左心室射血分数下降程度低于单纯药物化疗组患者；同时单纯化疗药物组患者的血浆肌钙蛋白、B型利钠肽、肌红蛋白升高程度高于化疗+心脉隆注射液组患者。

稳心颗粒：许贵勤等[18]对85例乳腺癌术后使用蒽环类药物化疗的患者进行随机对照研究。研究结果显示化疗结合稳心颗粒治疗组患者的心电图异常及ST-T改变、房性/室性早搏、心房颤动、窦性心动过速发生率均明显低于单纯化疗对照组患者；与对照组相比较，蒽环类药物化疗+稳心颗粒组患者血清CK、CK-MB和血浆cTnI水平均明显降低。

黄连阿胶汤：通过应用黄连阿胶汤防治使用蒽环类药物的癌症化疗患者心肌损伤，发现通过其“滋肾清心”作用可干预肾素—血管紧张素和交感神经系统兴奋性，降低血液肾上腺素，去甲肾上腺素，血管紧张素Ⅱ水平，进而抑制心肌损伤标志物肌酸激酶同工酶，肌红蛋白，肌钙蛋白I,氨基末端脑钠肽原的表达，可达到降低化疗患者NYHA心功能分级程度，提高左心室血分数，改善心肌耐受性目的[19]。

除此以外，参芪扶正注射液、通络宁心汤、益气养心汤、四逆汤等均在临床试验或动物研究中对蒽环类药物心脏毒性表现出一定的预防或保护作用。

5 讨论

蒽环类药物导致的心脏毒性具有剂量累积性和进展性，临床中如能尽早地发现心肌损伤，及时进行预防及治疗，使用蒽环类药物化疗患者的预后情况将显著改善。对早期心肌损伤更敏感、更具有特异性的监测方法及对心肌损伤具有预防及治疗作用的药物仍是目前研究的重点。此外，对于蒽环类药物心脏毒性的发生机制以及各种因素之间的相互作用还需要更多研究来进一步明确，从而为预防和治疗其心脏毒性提供研究的思路。近年越来越多的药物被证明对蒽环类药物心脏毒性具有预防或治疗作用，但尚需更深入和多方位的临床及动物实验研究证明。目前针对中药复方制剂和中成药在改善蒽环类化疗药物心肌损伤方面的观察主要集中于临床症状和心肌损伤标志物变化等方面，对于具体的作用机制和信号通路的研究尚缺乏针对性，仍有待深入研究。