洪宝洲 李 涛 刘振华 肖 梦

1 承德医学院，河北省承德市 067000； 2 河北省承德市中心医院儿科

COVID-19爆发以来，在世界范围内传播流行，成为一种严重的传染病，给各国家均造成了严重的影响。虽然全国范围内已陆续接种新冠疫苗，但目前还未在儿童范围内进行有效疫苗接种，儿童仍有较高程度的感染风险。且病毒的变异速度远远超乎我们的想象，而从疫情的暴发直至现在，儿童的发病率呈逐渐上升趋势[1]。越来越多的证据表明COVID-19感染儿童不仅仅影响呼吸道系统，还波及心脏循环方面，心肌的损伤也存在一定的发病机制。由于儿童自身免疫系统尚未发育完善，加上病毒变异的速度，使得疾病发生、发展、转归均比成人变化快速，使得我们不得不重视COVID-19感染患儿并发心肌损伤方面，本文主要从COVID-19感染儿童并发心肌损伤的病原学和生理机制、临床表现、治疗及预后方面进行系统的综述，为今后儿童感染新冠肺炎并发心肌损伤提供一定的理论指导与帮助。

1 COVID-19病毒的病原学

COVID-19也称严重呼吸系统综合征，是由SARS-CoV-2这种新型冠状病毒毒株引起的，这种病毒毒株是一种单链RNA病毒，属于冠状病毒科的β属冠状病毒[2]。据相关研究记载，SARS-CoV-2是目前世界上已知的第七种对人类致病的冠状病毒。既往已被大众知晓的冠状病毒，如：2003年的SARS病毒和2012年中东地区的MERS病毒，它们都是令人类恐惧的冠状病毒，具有高度传染性且无特效药支持治疗。而正如SARS和MERS一样，SARS-CoV-2的出现同样让人类畏怯，它曾被认为起源于蝙蝠，并通过中间宿主传给人类，但目前仍有待进一步考究[3]。

2 COVID-19感染儿童并发心肌损伤的可能的生理机制

尽管呼吸道是SARS-CoV-2的主要靶点，但病毒仍可通过不同的机制与心血管系统相互作用产生心肌损伤。就目前报道的可能性机制总结如下几个方面：(1)COVID-19病毒可能通过ACE2受体进入心肌细胞从而直接引起心肌损伤，ACE2受体是一种与SARS-CoV-2的病毒刺蛋白具有强结合亲和力的人类细胞受体，它在心脏具有高度表达性。(2)相关免疫学研究发现该病毒还能够使活性CD8+T淋巴细胞迁移到心肌细胞，并通过细胞介导的细胞毒性从而引起心肌的炎症，造成心肌损伤。SARS-CoV-2感染引起患儿自身免疫失调，中性粒细胞—淋巴细胞比率升高，辅助性T细胞和抑制性T细胞的应答和细胞因子水平降低，促炎细胞因子表达升高，从而释放到“细胞因子风暴环流”中，这种细胞因子风暴综合征在心血管系统损伤中起作用，引起多系统炎症和多器官衰竭，并伴有直接的心脏毒性。(3)继发于细胞因子风暴所产生的血栓也是心肌损伤的高危因素。(4)SARS-CoV-2引起的肺炎可改变肺泡气体交换，导致缺氧，从而激活厌氧代谢，导致代谢性酸中毒，而这会诱导氧自由基产生，从而最终破坏心肌细胞膜的磷脂双层，造成心肌的损伤。(5)用于COVID-19感染儿童治疗的非标签药物，如：抗病毒治疗，它所存在的可疑心脏毒性可产生心肌功能障碍[4-7]。毫无疑问，深入了解这些致病机制有助于识别风险增加的患儿，从而尽早开始有效治疗。

3 COVID-19感染儿童并发心肌损伤的临床表现及相关辅助检查

3.1 临床表现 自大流行开始以来，儿童中的COVID-19病例较成人轻，预后较好。在中国，新冠确诊儿童病死率低于0.1%，重症患儿较成人少，主要原因在于COVID-19感染患儿多是家族成员聚集性接触发病，均为病毒株的二代或者三代感染人群，病毒致病力相对减弱[8]。心肌炎及心肌损伤往往在严重新冠患儿中发生，虽然新冠患儿重症率低，但一旦发生，就会出现在患儿发病早期，并可能导致心源性猝死。就国外现有的报道来看，COVID-19感染患儿累及心血管系统表现为一种特殊的类似“川崎病”的疾病，即儿童多系统炎症综合征。自2020年4月以来，一些欧洲国家，如意大利、英国及西班牙等国家均有类似病例报道[9]。它描述学龄儿童和青少年感染新冠病毒引发的儿童多系统炎症综合征主要表现为持续性高热和全身炎症，反映涉及多个器官系统的一系列症状中，除胃肠道症状、川崎病样症状外，还有心肌功能的障碍、冠状动脉扩张甚至导致心源性休克[10]。在1例儿童多系统炎症病例的尸检中，发现COVID-19病毒颗粒存在于不同细胞类型的心脏组织中[11]。这一发现提示COVID-19导致儿童多系统炎症综合征也可直接入侵心肌细胞，造成心肌损伤。心肌内中性粒细胞中病毒颗粒的发现支持了局部病毒性炎症的观点。值得注意的是，心内膜内皮细胞感染可导致COVID-19向其他器官和组织的血行扩散，从而引发典型的多系统衰竭。Madjid等人在最近的研究中指出，存在心血管合并症的成人患者，其合并症越多，死亡率就越高[12]。类似的，有先天心脏疾病的儿童，包括先前因先天性心脏病接受手术治疗的儿童，其治疗疗程更久，预后较差，但迄今为止没有死亡报告[13]。Xia等人[14]的研究也得出了此类结论，20例新冠患儿中有7例受先天性心脏病或后天性心脏疾病的影响，其临床治疗周期更长，恢复较无心脏病患儿差。我国近期临床经验发现，有潜在的先天性心脏病、小儿支气管肺发育不全、呼吸道生理性畸形和免疫系统缺陷的既往病史都被认为是重症COVID-19感染患儿的易感因素。

3.2 心电图表现 与成年患者心肌损伤时所呈现室性心动过速和室颤等危及生命的心律失常相比， COVID-19确诊儿童的心律失常危害较小，主要表现为室上性心动过速、房性早搏和心室综合征、Ⅰ度房室传导阻滞和不完全性右束支传导阻滞[14]。美国心脏节律学会等研究协会最近发表的联合声明指出，在严重疾病的急性期，缺氧和电解质失衡并不罕见，这常可引发心律失常，相反，COVID-19感染儿童患较轻疾病时心律失常发生的确切机制仍是有待研究[15]。在国内，易兰芬等人研究发现，纳入研究的患儿中约有24.2%出现心律失常，其中以窦性心动过速多见，偶可见Ⅰ度房室传导阻滞、左心房负荷过重、不完全性右束支传导阻滞及T波改变[16]。

3.3 实验室及影像学检查特征 对于大多数多系统炎症综合征患儿中，心肌肌钙蛋白和利钠肽升高。在这些感染者中，心脏受累可继发于呼吸窘迫，表现为右心室衰竭和充血，或由SARS-CoV-2引起的直接损伤，这些患儿的心脏损害生物标记物显著增加也证明了这一点。由于在儿童期，肌钙蛋白的作用远不如成人期，因此很少有关于这个问题的具体研究。然而，关于肌钙蛋白I增加作为COVID-19感染儿童心肌损伤标志物的数据已经收集到[17]。另外一项实验室指标降钙素原，约有80%的累及心肌损伤的COVID-19感染儿童中可检测到降钙素原升高。相反，这种蛋白质的增加在新冠成人患者中比较少见。此外，易兰芬等研究人员发现COVID-19感染患儿的年龄与LDH、LD1、CK、CK-MB等均呈明显负相关，年龄越小的患儿心肌损伤的程度就越严重[16]。马耀玲等人研究则发现CK-MB异常增高主要以婴幼儿期最为多见，提示年龄越小，出现CK-MB的异常概率就越大[1]。关于影像学，由于COVID-19的高度传染性，使得欧洲心血管成像协会发布了关于在COVID-19大流行期间参与成像的患者和成像技术人员的如何避免交叉感染，保护成像技术人员自身防护安全[18]。强调了在疑似或确诊为COVID-19的受试者中，如果条件允许的前提下，应在确诊患儿床边进行心脏成像，因为这样做能够降低涉及人员、设备和设施的传播感染风险。尤其是对于无法自主配合的患儿，成像时间越长，感染风险越高。在这方面，建议只进行聚焦超声心动图研究，以缩短暴露时间。胸部计算机断层扫描通常用于确认COVID-19的肺部炎症疾病，但也能提供相关方面的心脏成像。

4 治疗中的注意事项及预后

治疗主要依靠治疗成人患者的临床经验，而儿童患者较少。由于治疗新冠患儿的经验相对较少，所以目前多为对症治疗。输注治愈患者的血浆可能有助于仍然受感染的人摆脱疾病，但对于患儿是否受用仍有待研究。另外某些给药药物，如：肌力药物、抗病毒药物、抗生素等，尤其是在联合治疗中服用时，可能会导致心电图QT段的延长[19]。在最近的1份报告中，描述了1例55天日龄的出现心脏在内的多器官损伤的患儿，胸部CT平扫检测到患儿的肺部毛玻璃混浊，且心电图检测到心动过速[17]。紧接着在入院后第4天，肌钙蛋白和心肌酶异常增高。然而，出乎意料的是入院后对症治疗的第7天开始，患儿的临床一般情况有所改善，继续对症治疗3d，肌钙蛋白和心肌酶随着呼吸窘迫而恢复正常。

5 展望

对于免疫系统发育尚未完善的儿童而言，新冠病毒的易感性较高，病情加重首先波及的便是心肌损伤，造成一定程度的心律失常，因此，及时早发现早对症治疗，尤其对患有潜在先天性心脏疾病的危重症患儿尤为重要。但本综述目前仍存在一些不足，如：就目前研究报道，COVID-19感染儿童并发心肌损伤的现有临床研究还只是局限于小部分，样本量尚不足，存在一定的局限性，仍有待进一步研究。再者目前卷入的关于COVID-19感染儿童并发心肌损伤的生理机制尚未明确，仍需要更多的基础医学知识去进一步验证。最后，本文纳入了大量国外新冠确诊病例患儿并发心肌损伤的表现形式，是否与国内患儿相符还有待考究。总之，应继续加强对COVID-19感染儿童并发心肌损伤的研究，为那些感染新冠同时并发心肌损伤的患儿提供强有力的临床依据，不断完善治疗方案，改善患儿的预后。