朱国栋 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

未经治疗的转移性肾透明细胞癌患者(metastatic clear-cell renal cell carcinoma，cc-mRCC)的治疗策略已转变为以靶向程序性死亡受体-1(programmed death-receptor，PD-1)或其配体(programmed death ligand-1，PD-L1)的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)为基础的联合治疗方案。该联合治疗方案的另一半，即为酪氨酸激酶抑制剂(分子靶向治疗药物)或靶向细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4，CTLA-4)的ICI。目前国际上已有6项Ⅲ期临床试验对以ICI为基础的联合治疗方案与舒尼替尼对未经治疗的cc-mRCC患者的疗效进行了随机对照研究。本文[BEDKE J,ALBIGES L,CAPITANIO U,et al.The 2021 Updated European Association of Urology Guidelines on renal cell carcinoma: immune checkpoint inhibitor-based combination therapies for treatment-naive metastatic clear-cell renal cell carcinoma are standard of care.Eur Urol,2021,80(4):393-397.]将上述临床研究的结果进行了分析与总结，并对其在欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU)2021版肾细胞癌指南中所做更新进行了报告。

目前最新的一项针对cc-mRCC的Ⅲ期临床试验CLEAR研究，对比了乐伐替尼联合帕博丽珠单抗(n=355)，乐伐替尼联合依维莫司(n=357)以及舒尼替尼单药(n=357)的疗效，结果证实乐伐替尼联合帕博丽珠单抗组的中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)为23.9个月，舒尼替尼组的中位PFS为9.2个月(风险比=0.39，P<0.001)。乐伐替尼联合帕博丽珠单抗组的客观缓解率(objective response rate，ORR)为71%，16%的患者达到完全缓解，所有患者无论高危或低危都可获益，且与PD-L1的表达并无关联；乐伐替尼联合依维莫司组患者的中位PFS为14.7个月(风险比=0.65，P<0.001)。患者3级以上不良反应发生率为72%。另外一项针对651例未经治疗cc-mRCC的随机对照Ⅲ期临床试验CheckMate-9ER研究，对比了纳武单抗联合低剂量卡博替尼(n=323例)及舒尼替尼单药(n=328例)的疗效。结果发现，纳武单抗联合低剂量卡博替尼组患者的中位PFS为17.0个月，舒尼替尼组为8.3个月(风险比=0.52，P<0.000 1)。纳武单抗联合低剂量卡博替尼组的ORR为54.8%，舒尼替尼组为28.4%，疗效与患者的危险度分层以及PD-L1的表达并无关联。该研究还证实，纳武单抗联合低剂量卡博替尼组患者的生活质量优于舒尼替尼组。另有一项针对861例未经治疗的cc-mRCC的随机对照Ⅲ期临床试验Keynote-426研究，对比了帕博丽珠单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼的疗效。结果证实，帕博丽珠单抗联合阿昔替尼组患者的总生存期(overall survival，OS)获益较大(风险比=0.68，P<0.001)，但对于低危患者而言，两种治疗方式的OS结果类似。还有一项针对未经治疗的cc-mRCC的随机对照Ⅲ期临床试验CheckMate-214研究，对比了纳武单抗联合伊匹单抗的双免疫治疗与舒尼替尼的疗效，结果证实，对于中高危cc-mRCC的患者而言，ICI联合治疗组的中位OS明显优于舒尼替尼单药组(48.1个月vs.26.6个月，风险比=0.65，P<0.001)，但对于低危组患者而言，舒尼替尼组的疗效要好于ICI联合治疗组。因此，欧洲泌尿外科学会仅推荐纳武单抗联合伊匹单抗的双免疫治疗用于中高危组的cc-mRCC患者。还有一项针对866例未经治疗的cc-mRCC的随机对照Ⅲ期临床试验javelin renal 101研究，对比了阿维鲁单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼的疗效，结果发现，PD-L1阳性患者接受阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗后，PFS明显获益，但是OS并未获益。另外，阿特珠单抗联合贝伐单抗对比舒尼替尼的IMmotion151研究，也仅对于PD-L1阳性的患者PFS获益，OS无获益。因此这两项研究结果并未在新版的欧洲泌尿外科学会肾细胞癌指南中进行推荐。

点评：据EAU统计，截止目前国际上已有4项针对未经治疗的cc-mRCC患者的随机对照Ⅲ期临床研究证实以ICI为基础的联合治疗方案可使患者的OS明显获益，成为这类患者新的一线治疗标准，并写入新的临床治疗指南。这些治疗方案分别是：帕博丽珠单抗联合乐伐替尼、纳武单抗联合卡博替尼、帕博丽珠单抗联合阿昔替尼、纳武单抗联合伊匹单抗。前三种联合治疗方案实现了患者PFS、OS以及ORR均获益，且与患者肿瘤的危险度分层以及PD-L1表达状态无关，这三种联合治疗方案的安全性可控，因此被EAU推荐为所有未经治疗的cc-mRCC人群的新的一线治疗方案。最后一种双免疫联合的治疗方案仅推荐给未经治疗的中高危cc-mRCC人群，但双免疫治疗所带来的免疫相关不良反应较重，需引起足够重视，其中35%的患者可能需接受高剂量的类固醇激素治疗。另外，对于那些无法耐受ICI药物的患者，以舒尼替尼、培唑帕尼、卡博替尼为代表的分子靶向治疗仍作为可替代的治疗手段被指南推荐。