程希 孙旭芳

葡萄膜炎是一种葡萄膜和其他眼内组织(包括视网膜、玻璃体和晶状体)的感染或非感染性炎性疾病，发病率超过50/10万人，是发达国家中除了糖尿病视网膜病变和老年性黄斑变性外，导致失明的主要原因之一[1]。非感染性葡萄膜炎(NIU)根据病因可分为HLA-B27相关性前葡萄膜炎、Fuchs葡萄膜炎综合征、结节病、小柳原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKH)、交感性眼炎、鸟弹枪样脉络膜视网膜病变(birdshot choroidoretinopathy，BSCR)、多灶性脉络膜炎、锯齿状脉络膜炎和白塞病等。NIU的发病机制尚不清楚，目前认为主要是由T淋巴细胞驱动的自身免疫过程[2],其中起重要作用的细胞因子有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素(IL)，包括IL-6、IL-12、IL-17、IL-22、IL-23等[3]。本文对抗TNF-α制剂、IL抑制剂在NIU治疗中的研究进展进行综述。

1 NIU治疗研究现状概述

NIU(除伪装综合征)治疗的主要目的是控制炎症，保护视力，同时减少药物不良反应，防止疾病复发。一旦排除感染因素，治疗策略常遵循“阶梯式”原则，包括局部及全身使用皮质类固醇和免疫调节剂，通常从局部治疗开始[4]。因为皮质类固醇对炎症因子有广泛的阻断作用，所以是NIU治疗的首选药物，尤其是在炎症的急性期。当皮质类固醇不能控制疾病的发展，或在复发及出现新的并发症等情况下，应开始使用全身非皮质类固醇免疫调节剂。治疗NIU常用的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素等[5]。

然而，运用大剂量皮质类固醇会出现较多的眼部及全身并发症，如继发性青光眼、白内障、高血压、骨质疏松症、伤口愈合障碍、消化道出血和穿孔等，所以不能长期使用[6]。此外，全身应用免疫调节剂的不良反应也令人担忧，如肝和肾毒性、细胞减少、感染风险及致畸风险增加等[7]。鉴于这些方面，仍需要继续研究更加有效且安全的治疗方案。了解了炎症介质对NIU及其他自身免疫性疾病的重要性后，很多研究者正在开发有选择性地针对单个或多种细胞因子的新药物。

2 TNF-α抑制剂

2.1 InfliximabInfliximab是一种抗TNF-α的人-鼠嵌合单克隆抗体，目前被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PsA)、斑块牛皮癣和强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)[8]。常用的剂量为5～10 mg·kg-1静脉注射，最初每2周1次，如果炎症得到较好的控制，则延长到每4周1次[9]。

Infliximab对NIU有较好的疗效。多项试验发现Infliximab起效迅速，可以快速抑制白塞病相关全葡萄膜炎及青少年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)相关性前葡萄膜炎患者的眼部炎症[10-13]。2018年欧洲抗风湿联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)推荐Infliximab为与皮质类固醇一起使用的一线药物之一，用于治疗白塞病相关全葡萄膜炎和JIA相关性前葡萄膜炎[14]。

由于Infliximab的嵌合性质，有学者建议应同时使用甲氨蝶呤或另一种免疫调节剂，以减少抗嵌合抗体的形成，延长药物的有效期[15]。除了白塞病相关的全葡萄膜炎，Infliximab对其他类型的NIU也有效，包括HLA-B27相关的葡萄膜炎[16]、VKH[17]、BSCR[17-18]、多灶性脉络膜炎[19]、扁平部睫状体炎[11,19]和特发性葡萄膜炎[19]。常见不良反应包括上呼吸道感染、尿路感染、咳嗽、皮疹、背痛、恶心、呕吐、腹痛、头痛、虚弱和发热等[20]。

2.2 AdalimumabAdalimumab是一种完全人源化的抗TNF-α单克隆抗体，于2016年被FDA批准用于治疗非感染性中间、后部和全葡萄膜炎[21]。2020年3月，修美乐(Adalimumab)获得中国国家药品监督管理局批准，是目前中国首个获批治疗NIU的生物制剂。给药方式是皮下注射，常用剂量为最初 80 mg，给药7 d后开始改为40 mg，每2周1次[8]。

Adalimumab的获批基于两项多中心、随机对照的3期临床研究(VISUAL-Ⅰ及VISUAL-Ⅱ)和一项开放标签扩展研究(VISUAL-Ⅲ)。VISUAL-Ⅰ的研究结果表明，Adalimumab对活动期NIU患者有较好的疗效，但与安慰剂组相比，患者发生不良事件的频率更高[22]。VISUAL-Ⅱ的研究对象是非活动性NIU患者，与VISUAL-Ⅰ具有相同的研究设计。VISUAL-Ⅱ研究显示，与Adalimumab (39%)相比，安慰剂组患者的治疗失败率(55%)更高[23]。无论是否治疗失败，完成VISSUAL-Ⅰ和VISUAL-Ⅱ研究的患者可以选择参加这些试验的开放标签延伸研究，即VISUAL-Ⅲ[24]。所有患者每隔1周皮下注射Adalimumab 40 mg。结果表明，Adalimumab可以有效降低活动期和非活动期NIU患者眼部炎症复发及恶化的风险，并且可以大幅减少全身性皮质类固醇的使用[24]。

一项对160例难治性NIU患者的多中心研究显示，Infliximab与Adalimumab无明显的疗效差异[25]。而对包括Infliximab在内的其他免疫调节疗法无效的活动性NIU患者，使用Adalimumab后取得了较好的疗效[26-27]。这说明当一种抗TNF-α制剂治疗失败时可选择此类药物中的其他药物，这样的切换治疗有时也会有显著的疗效。

Adalimumab可以自我皮下给药。对于已经用Infliximab控制良好的患者来说，Adalimumab可能是一种有效的替代治疗方法，这些患者有希望从静脉输液转向皮下注射[28]。使用Adalimumab常见的不良反应有注射部位反应、关节痛、狼疮样药物反应、脱髓鞘、鼻咽炎和头痛等[29]。

2.3 CertolizumabPegol Certolizumab(CZP)是一种重组的人源化抗TNF单克隆抗体，目前被FDA批准用于治疗克罗恩病、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎和AS，通常每4周皮下注射400 mg[9]。与其他抗TNF-α药物的不同之处在于，其含有与聚乙二醇结合的Fab片段，这可能会降低CZP的免疫原性[30]以及穿过胎盘的可能性[31]。

由于CZP是一种较新的生物制剂，有关其对NIU疗效的临床数据有限。Llorenc等[32]首次将CZP用于治疗7例慢性复发性难治性NIU(患者使用其他TNF-α抑制剂治疗失败)。研究发现，7例患者中有5例有效地缓解了活动性炎症，且耐受性良好[32]。关于CZP对白塞病的治疗效果没有确切的结论，仍需进行更大规模的临床研究[33]。Sharon等[34]报道了3例对各种免疫调节疗法反应不佳的难治性NIU患者(不耐受至少1种TNF抑制剂)，在使用CZP后症状明显改善。这表明使用其他抗TNF-α制剂治疗失败的患者可能受益于CZP。一项正在进行的多中心、开放标签的4期临床研究C-VIEW(NCT03020992)的中期结果表明，对于具有活跃中轴型脊柱关节炎合并复发性急性前葡萄膜炎的患者，CZP是合适的治疗选择[35]。由于CZP是一种较新的生物学药物，有关其治疗NIU是否有效仍需进行更多的临床研究。使用CZP的不良反应包括胃肠道刺激、感染风险增加、胸痛、短暂性脑缺血发作和抑郁等[29]。

2.4 GolimumabGolimumab(GOL)是完全人源化的抗TNF-α单克隆抗体，被FDA批准用于治疗牛皮癣关节炎和类风湿性关节炎、AS和溃疡性结肠炎，常用剂量为每月皮下注射50 mg[8]。几个回顾性研究结果表明，GOL治疗NIU是有效的[36-40]。一项基于真实世界的多中心前瞻性研究发现，在AS患者使用GOL治疗后，AS相关的急性前葡萄膜炎的发病率和活动性明显下降，这表明对于需要抗TNF-α治疗的AS患者，尤其是伴有复发性急性前葡萄膜炎的患者，GOL是一个不错的选择[41]。Tosi等[42]对21例长期接受GOL或CZP治疗的NIU患者进行回顾性评估，结果显示，对于其他抗TNF-α药物治疗失败的患者，使用GOL和CZP可以取得不错的疗效，且两种药物之间无明显差异。除了与TNF-α抑制剂相关的不良反应外，GOL还会引起恶心、发热和贫血等[43]。GOL可能是治疗NIU的一种有前途的疗法，但还需要进行更多的研究。

3 IL抑制剂

3.1 IL-6 抑制剂Tocilizumab是第一种在人类中证明有效的IL-6抑制剂。其通过抑制IL-6与膜结合受体和可溶性受体结合发挥作用，被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎和JIA[44]。它可以通过静脉和皮下注射途径给药[45]，推荐的用法为4～8 mg·kg-1静脉注射，每4周1次，或162 mg皮下注射，每1～2周1次[8]。一项多中心、随机、开放标签的临床试验表明，Tocilizumab治疗非感染性中间、后部和全葡萄膜炎具有较好的安全性和有效性[46]。IL-6抑制剂为NIU的治疗提供了一种替代抗TNF-α的方法。使用Tocilizumab常见不良反应有胃肠道不适、超敏反应、感染等[8]。

继Tocilizumab成功之后，其他几种IL-6抑制剂也正在研发中。这些药物包括靶向IL-6的Sirukumab、Siltuximab、Olokizumab、CSlazakizumab和EBI-031；以及针对IL-6受体的Sarilumab和ALX-0061[47]。

3.2 IL-23 抑制剂IL-23 抑制剂目前运用较多的是Guselkumab和Ustekinumab。Guselkumab是一种与IL-23的p19亚单位结合的单克隆抗体，被FDA批准用于治疗斑块型牛皮癣，常用的剂量为400 mg(皮下注射)，每4周1次[8]。目前只有一份与NIU治疗相关的报告。Thomas等[48]发现，1例非活动性结节病相关性全葡萄膜炎患者在接受Guselkumab治疗结节病期间出现葡萄膜炎病情进展。目前尚未进行临床试验来评估Guselkumab治疗NIU的疗效。

Ustekinumab是一种完全人源化的单克隆抗体，针对IL-12和IL-23共有的p-40亚基，导致T细胞下调，使其成为包括NIU在内的炎症性疾病的潜在治疗剂，目前被FDA批准用于治疗克罗恩病、斑块型牛皮癣等[49]。几个病例报告报道了Ustekinumab成功治疗继发于白塞病和克罗恩病相关的难治性葡萄膜炎[50-51]。目前，评估Ustekinumab治疗白塞病的有效性和安全性的第二阶段临床试验(STELABEC研究)正在进行中(NCT02648581)。使用IL-23抑制剂的不良反应有注射部位反应、头痛、关节痛、感染、胃肠道不适等[8]。

3.3 IL-17抑制剂Secukinumab是一种能与IL-17A(IL-17家族的一员)结合的单克隆抗体,被FDA批准用于治疗斑块型牛皮癣、PsA和AS。常用的剂量为：300 mg皮下注射每2～4周1次或10 mg·kg-1静脉注射，每2周1次或30 mg·kg-1静脉注射，每4周1次[8]。

Secukinumab因其治疗多种炎症性疾病有较好的疗效和安全性而被广泛研究。Dick等[52]进行了三项多中心、随机、双盲的3期试验，分别为：Shield研究(白塞病患者)、INSURE(活动性、非感染性、非白塞病的NIU患者)和ENDURE(已控制的、非感染性、非白塞病的NIU患者)。这些研究评估了皮下注射Secukinumab的作用，结果显示，虽然安慰剂组和Secukinumab组的葡萄膜炎复发率没有差异，但使用Secukinumab后，患者视力得到改善，对其他免疫抑制剂和皮质类固醇的依赖也显著减少[52]。在这项研究之后，一项多中心、随机、Ⅱ期临床试验(NCT00685399)发现，与皮下给药相比，静脉注射Seckinumab对NIU患者更有效[53]。Deodhar等[54]对3项关于Seckinumab治疗AS的3期临床试验(MEASURE 1～3：NCT01358175、NCT01649375、NCT02008916)结果进行综合分析，结果表明，在接受Seckinumab治疗的活动期AS患者中，葡萄膜炎的发病率较低。Seckinumab的不良反应除了患者感染风险的增加,还包括头痛、乏力、深静脉血栓形成、胆囊炎和注射部位红斑[55]。另外2种IL-17抑制剂Ixekizumab和Brodalab尚未进行葡萄膜炎疗效的评估。

3.4 IL-22抑制剂Fezakinumab是一种抗IL-22的人源型单抗，目前的临床研究和应用主要集中在特应性皮炎方面[56-57]，还没有对NIU进行研究。

4 结语

NIU的治疗目标是有效而迅速地控制炎症，并减少复发。目前治疗的一线药物仍主要是糖皮质激素。但是长期、大剂量的使用带来的不良反应不容忽视。随着我们对NIU相关炎症途径的了解增加，相应靶向生物制剂的开发也取得了重大进展。Adalimumab被批准用于NIU的治疗，意味着生物制剂开创了一条新的治疗道路。许多新的药物，如Secukinumab、Tocilizumab等正在进行更大规模的临床研究，有望使更多的患者受益。此外，患者眼内液中炎症因子定量测量的相关分子生物学技术的发展，可以更好地帮助我们发现患者特定的活动性炎症途径，并进行靶向治疗，使临床医师对NIU患者实施个性化的精确药物治疗成为可能。

虽然在药物研究上已经取得了较大的进展，但仍有很多方面限制了新药的使用。例如，很多的干预研究都包括了NIU的各种亚型，仍需要更多针对各种亚型的临床研究；新疗法费用较高，以及眼科医师对这些药物的运用不熟悉等。尽管如此，随着新药的研发和临床研究的不断进行，NIU治疗的未来充满希望。