杨小珠 梁爱斌 郑晓云 傅建非 侯明 孙爱宁 陆化 金洁 胡建达

(1.福建医科大学附属协和医院血液科，福建省血液病研究所，福建省血液病学重点实验室，福州 350001；2.同济大学附属同济医院血液科，上海 200065；3.山东大学齐鲁医院血液科，济南 250012；4.苏州大学附属第一医院血液科，苏州 215006；5.江苏省人民医院血液科，苏州 210029；6.浙江大学医学院附属第一医院血液病科，杭州 310003)

中性粒细胞缺乏(粒缺)伴发热为造血系统恶性肿瘤患者化疗或造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplant, HSCT)后的常见合并症，如果未予以及时恰当的处理，常伴有较高的死亡率[1-2]。侵袭性真菌病(invasive fungal disease, IFD)是粒缺患者发病和死亡的重要原因之一，其发生率呈上升趋势，且早期明确诊断相对较困难。对于广谱抗细菌治疗4～7 d后无效，IFD高危的持续粒缺伴发热患者，给予经验性抗真菌治疗已成为临床上的标准治疗方案[3-4]。与三唑类和脂质体两性霉素B等抗真菌药物相比，卡泊芬净已成为经验性治疗粒缺伴发热的一线药物[5-8]。

前期本研究团队在粒缺伴持续性发热患者中开展了国产卡泊芬净对比原研卡泊芬净用于经验性抗真菌治疗的药代动力学试验，显示两者的药代动力学特征相似[9]。为评价国产卡泊芬净的临床效果，本研究在前期试验的基础上，进一步探讨了国产卡泊芬净经验性治疗粒缺伴持续性发热患者的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 方案设计

本研究为前瞻性、多中心、开放试验。参与前期药代动力学试验的16例患者于用药第5天起全部给予国产卡泊芬净至治疗结束，并另外新入组16例患者，以进一步观察国产卡泊芬净的疗效和安全性(流程见图1)。本研究共6家参研中心，研究设计与执行均遵守《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》，研究方案、知情同意书和病例报告表等均经各参研中心批准，所有患者均签署了知情同意书。本研究在ClinicalTrials.gov的注册号为NCT03857399。

图1 研究设计流程图Fig.1 Flow chart of the study design

1.2 病例

共计32例粒缺伴持续性发热住院患者。入选标准：①年龄18～70岁；②因白血病、淋巴瘤或其他肿瘤接受化疗或接受造血干细胞移植患者，出现中性粒细胞绝对值计数(absolute neutrophil count, ANC)<0.5×109/L，持续至少96 h，体温>38.0℃；③接受静脉注射广谱抗菌治疗至少96 h无效；④预期生存时间>3个月；⑤自愿参与试验并签署知情同意书。排除标准：①患者未接受充分的抗细菌治疗；②14 d内接受其他抗真菌药物治疗(氟康唑及伏立康唑预防治疗除外)；③存在确诊或临床诊断的侵袭性真菌感染(invasive fungal infection, IFI)；④肝功能不全的患者(丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)超过正常值上限2倍者)；⑤肾功能不全的患者(肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)超过正常值上限1.5倍者)；⑥试验用药过敏；⑦妊娠或哺乳期妇女；⑧研究者认为有不适合入组的其他情况。

1.3 给药方案及疗程

参与前期药代动力学试验的16例患者用药1～4 d因药代动力学分组设计，随机分为2组，分别给予国产卡泊芬净(商品名：天铭©，正大天晴药业集团股份有限公司生产)和原研卡泊芬净(商品名：科赛斯©，Laboratoires Merck Sharp & Dohme Chibret公司生产)治疗，第5天起，两组全部改用国产卡泊芬净继续观察国产药的疗效和安全性。新入组的16例患者统一接受国产卡泊芬净治疗。全部32例患者的给药方案均为第1天单次70 mg负荷剂量，随后每天单次50 mg，静脉滴注1 h。如果患者耐受性良好，治疗4 d后仍发热，可将每日剂量提高到70 mg。疗程：对未确诊的IFI患者，疗程持续至患者ANC达到0.5×109/L以上，并维持72 h后。有基线或早发性的IFI患者，疗程至少14 d，至ANC达到0.5×109/L以上继续用药7 d。总疗程不超过12周。

1.4 疗效及安全性评价

主要疗效指标为临床有效率，同时符合以下标准视为有效：①粒缺期间发热症状恢复；②用药期间或治疗结束后7 d内未出现确诊的或很有可能(拟诊)的突破性IFI；③如存在任何基线IFI，基线IFI治疗有效；④治疗结束后7 d仍存活；⑤未因药物相关性毒性或缺乏有效性终止研究药物治疗。

次要疗效指标：治疗结束0～2 d的退热(体温<37.3℃)率、ANC恢复情况，生存率。

安全性指标：用药期间的不良事件。

1.5 统计学分析

人口学和基线信息的计量资料主要采用中位数(最小值，最大值)进行统计描述。疗效分析对计量资料采用构成比进行统计描述。安全性分析对不良事件采用描述性统计分析，临床不良事件及实验室异常与研究药物关系分为肯定有关、可能有关、无法确定、可能无关或肯定无关，以前两者计不良反应发生率。本研究共2个分析集：①全分析集(full analysis set，FAS)：按照意向性分析原则，符合入选标准，并至少使用1次国产卡泊芬净的全部患者进行疗效和安全性分析。②符合方案集(per-protocol set, PPS)：符合试验方案、依从性好、试验期间未使用禁止用药、完成病例报告表规定填写内容的患者，为FAS子集。

2 结 果

2.1 人口学资料

FAS共32例患者，均符合入选标准，并至少使用过1次国产卡泊芬净。FAS中2例患者分别因研究用药第4天合并使用了脂质体两性霉素B和用药仅3 d即退出试验，不符合方案，均被剔除，故PPS共30例患者。

FAS中，男女比例15∶17，中位年龄43(19～70)岁，确诊急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤分别有16例、9例和3例，其他血液疾病共4例。中位粒缺持续时间为11(4～46)d，基线ANC中位值为0.02(0～0.41)×109/L。所有患者均已接受充分的静脉注射广谱抗细菌药物治疗，中位疗程7.5(4～28)d，但治疗无效。患者肝肾功能指标的检测值均不符合排除标准。PPS患者人口学和基线特征与FAS相似(见表1)。

表1 人口学和临床基线信息Tab.1 Demographic and clinical baseline characteristics

2.2 临床有效率

国产卡泊芬净治疗结束后的第7天进行疗效评价，共计23例患者治疗有效，FAS和PPS的临床有效率分别为71.88%(23/32)和76.67%(23/30)，治疗疗程分别为(13.22±5.80)d和(13.70±5.62)d。治疗无效的患者中，1例在治疗结束后7 d内发生突破性真菌感染，6例在粒缺期间未退热，2例剔除患者，分别因用药不到4 d未退热即停药，或联合其他抗真菌药物，无法判定疗效，均作无效统计。

2.3 退热率和中性粒细胞水平恢复情况

治疗结束0～2 d内，FAS和PPS的退热率分别为78.13%(25/32)和80%(24/30)，中性粒细胞水平恢复至ANC>0.5×109/L的占比分别为75%(24/32)和76.67%(23/30)。

2.4 生存率

治疗结束后7、14、28 d内的生存率，FAS分别为93.75%(30/32)、87.5%(28/32)、81.25%(26/32)，PPS分别为96.67%(29/30)、90%(27/30)、83.33%(25/30)(见表2)。共6例死亡患者，其中2例因血液病进展致病情危重，分别于治疗第3天和第10天退出试验，均于次日死亡，前者从FAS中剔除；1例因化疗后骨髓抑制，合并重症肺炎致呼吸功能衰竭，于治疗结束后第8天死亡；1例因血液病快速进展，于治疗结束后第14天死亡；另外2例分别因为细菌与真菌合并感染继发的呼吸衰竭和原发疾病恶化于治疗结束后第19天和24天死亡。

表2 FAS和PPS的临床结果Tab.2 Clinical outcomes of FAS and PPS

2.5 安全性评价

FAS中，共22例患者73例次发生不良事件(adverse event, AE)，其中7例患者15例次发生实验室不良事件，均与卡泊芬净可能无关或肯定无关。21例患者58例次发生临床不良事件，除1例肝功能异常与卡泊芬净可能有关，其他均可能无关或肯定无关。不良事件的严重程度多为1～2级，均未导致卡泊芬净用药减少或停药，常见不良事件包括腹泻、呕吐、皮疹、纳差、低钾血症和低钙血症等。综上，药物相关不良事件发生率为3.1%(1/32，见表3)。

表3 AE的发生例次及其与药物关系Tab.3 Case-times of AE and its relation with caspofungin

4例患者4例次发生严重不良事件(serious adverse event, SAE)，均与卡泊芬净肯定无关。2例继续用药，予对症治疗后SAE症状消失，2例因血液病进展生命垂危，SAE发生后立即退出试验，均于次日死亡(见表4)。

表4 SAE的发生例次及其与药物关系Tab.4 Case-times of SAE and its relation with caspofungin

3 讨 论

前期药代动力学试验的结果显示国产卡泊芬净在粒缺伴持续发热患者体内的药代动力学特征与原研总体相似，且国产与原研卡泊芬净的药代动力学参数Cmax、AUC(0-24h)均与患者体重呈负相关[9]。

参与前期药代动力学试验的16例患者中，原研卡泊芬净组的8例患者第5天起均改用国产卡泊芬净至治疗结束，本研究分析了由原研更换为国产卡泊芬净治疗对疗效的影响。PPS中除8例原研卡泊芬净组患者，其余22例患者均全程使用国产卡泊芬净，而这两类人群的临床有效率相似，分别为75%(6/8)和77.27%(17/22)，提示由原研更换为国产卡泊芬净治疗并不影响临床疗效。

在中国开展的非对照、多中心研究显示，原研卡泊芬净经验性治疗粒细胞减少伴持续发热患者在FAS和PPS中的总体有效率分别为36.4%(47/129)和40.2%(47/117)，停药时ANC>0.5×109/L，并且体温<38℃者分别为74.7%(62/83)和78.5%(62/79)[10]。本研究为单臂研究，入选标准和临床疗效判定标准与该研究基本相同，但患者入组例数较少，临床疗效方面，国产卡泊芬净退热率与中性粒细胞恢复情况与原研卡泊芬净结果相似，但临床有效率更高。日本一项开放、非对照、单中心研究显示，卡泊芬净经验性治疗粒缺伴发热患者的临床反应率为75%(18/24)[11]，与本研究结果相似。

关于生存率，本研究随访至卡泊芬净治疗结束后28 d，亦分析了治疗结束后7、14 d的生存率。Thomas等[12]比较了卡泊芬净和脂质体两性霉素B经验性治疗粒缺伴持续发热患者的临床结果，治疗结束后≥7 d的生存率，卡泊芬净显著更高(92.6%∶89.2%，P=0.05)，本研究治疗结束后7 d生存率与该研究结果相似，治疗结束后14 d和28 d的生存率亦较好。

安全性方面，本研究出现的不良事件严重程度多为1～2级，均未导致给药中断或停药，药物相关的不良事件发生率3.1%(1/32)，为肝功能异常，轻度可逆，并且无药物相关的SAE发生。国内研究报道，原研卡泊芬净药物相关不良事件的发生率为26.7%(35/131)，共1例次药物相关SAE(血钾降低)，因药物相关不良事件而中止治疗的发生率为4.6%(6/131)[10]。可见，国产卡泊芬净的安全性和耐受性较好。

本研究表明，国产卡泊芬净经验性治疗粒缺伴持续性发热患者显示良好的临床疗效和耐受性。

志谢：感谢以下专家在受试者管理及数据收集中作出贡献：吴昊(同济大学附属同济医院血液科)，董孝媛(山东大学齐鲁医院血液科)，薛胜利(苏州大学附属第一医院血液科)，张晓艳(江苏省人民医院血液科)。感谢正大天晴药业集团股份有限公司卢琴、单英及吴晨曦同志协助完成研究数据的整理与统计分析。