刘艳辉，贾丽丽，丁翔宇，张古英

(1.河北省儿童医院药学部，河北 石家庄 050031； 2.石家庄医学高等专科学校基础医学部，河北 石家庄 050000)

随着医疗水平的提高，广谱抗菌药物、免疫抑制剂、化疗药及侵袭性操作等在儿科中广泛应用，儿童侵袭性真菌感染(invasuve fungal infection, IFI)的发生率逐年升高，已成为临床常见的感染性疾病之一，尤其对于免疫功能低下的患儿，更易引起感染[1-2]。目前，儿童IFI的主要致病菌仍以念珠菌和曲霉菌为主，其中念珠菌占70%～90%[3]。在各年龄段儿童中，新生儿和<1岁婴儿的念珠菌病发生率最高[4-5]。蒙特卡洛模拟(Monte Carlo simulation，MCS)从不同变量的函数分布中随机抽取样本，将其代入模型，获得目标问题的近似解。通过达标概率(probability of targe attainment，PTA)及累积反应分数(cumulative fraction of response，CFR)，计算抗菌药物(抗真菌药)的最佳给药方案和给药剂量，在没有临床治疗效果支持的情况下，为临床医师提供最佳治疗方案[6-9]。卡泊芬净为首个获批的棘白菌素类抗真菌药，具有毒副作用小、耐受性好的优点，在临床上为治疗侵袭性念珠菌病的一线用药，也被用于治疗其他抗真菌药无效或不能耐受者的侵袭性曲霉菌感染的二线用药[10]。有研究结果表明，儿童对卡泊芬净的清除率较成人增加[11]。因此，将卡泊芬净在儿童中的药动学(pharmaco-kinetics，PK)与药效学(pharmacodynamics，PD)参数相结合，探讨临床疗效有重要意义。本研究以儿童患者为研究对象，通过MCS，模拟卡泊芬净用于念珠菌和曲霉菌的临床给药方案，借助PK/PD理论，实现个体化给药，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 给药方案

参照《中国国家处方集(儿童版)》[12]及卡泊芬净药品说明书，设定3个月至17岁儿童患者的给药方案：首剂70 mg/m2负荷剂量，随后给予50 mg/m2，1日1次治疗。

1.2 药物敏感试验

根据文献[13]，汇总卡泊芬净对5种念珠菌(白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和克柔念珠菌)及3种曲霉菌(烟曲霉、黑曲霉和黄曲霉)的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)及分布百分比情况。

1.3 PK参数

根据一项儿童患者多中心、开放性研究[14]，所有儿童患者每日给予卡泊芬净维持剂量50 mg/m2，最大日剂量为70 mg，1日1次，静脉给药，获取卡泊芬净在不同年龄组儿童患者的PK参数。

1.4 MCS

2 结果

2.1 MIC分布情况

根据文献[13]，卡泊芬净对5种念珠菌、3种曲霉菌的MIC分布情况见表1。

表1 卡泊芬净对不同真菌的MIC分布情况Tab 1 MIC distribution of caspofungin to different fungi

2.2 PK参数

根据文献数据[14]，按照患儿年龄(3～24个月、>2～11岁及>11～17岁分组，提取稳态(第4日或第3—14日平均值)的AUC0-24 h与Cmax数值，具体结果见表2。

表2 不同年龄组患儿卡泊芬净的药代动力学参数Tab 2 Pharmacokinetic parameters of carpofungin in different age groups

2.3 卡泊芬净对念珠菌和曲霉菌的PTA

给予卡泊芬净每日维持剂量50 mg/m2，最大日剂量为70 mg，对于念珠菌感染，当MIC≤0.06 μg/ml时，可满足3个月至17岁患儿的治疗效果；而对……