赵维纲

中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院内分泌科与国家卫生健康委员会重点实验室，北京 100730

胰岛素是糖尿病治疗中的重要降糖药物，随着部分原研胰岛素制剂专利到期，非原研胰岛素制剂陆续上市，但因胰岛素属于生物制品，其分子量大、结构复杂，且生产工艺繁杂，因此难以精确复制，非原研胰岛素制剂在生产工艺、纯度、免疫原性、稳定性等方面，都可能会与原研胰岛素制剂存在一定差异[1]。所以，采用化学药品的评价方法和要求不能充分反映生物制品安全、有效的需求，而应从非原研胰岛素制剂自身特性出发，验证其生物相似性，而不是简单的“仿制”概念[2]。

伴随着市场的变化及监管的需求，许多国家和组织都非常重视生物制品仿品的监督和管理，相继发布了生物类似药的指导原则。欧盟是最早开展生物类似药临床指导原则的组织，早在2005 年欧盟就正式提出了有关生物类似药的指南，为生物类似药的药理学、毒理学、药效学及临床试验设计提供了重要参考。此后，欧盟又陆续颁发了针对胰岛素、生长激素、单抗等9 个细分领域的指导原则。目前在全球范围内，欧盟已构建了最多、最完善的生物类似药指导原则，为生物类似药的发展提供了较为全面详细的指导[3]。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）、日本、韩国、美国、印度等也相继发布了生物类似药的指导原则。中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）亦及时地于2015年提出我国第一部生物类似药法规《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（以下简称2015《指导原则》）[4]，规定了我国生物类似药的研发与评价思路。更因生物制品与化药不同，有其特殊性，如何理解生物制品“类似”的内涵与要义，已成为当下业界需要关注的焦点。

1 原研生物药、生物类似药、已有国家药品标准的生物制品的概念及区别

原研生物药为首次开发，对成千上万种候选药进行层层筛选、开展规范的新药临床前研究以及严格的临床试验研究，最终获准上市的原创性研发新药[5]。经过了完整的、全程的药学、非临床和临床试验评价系统，包括基础研究、药物筛选、临床前研究、临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验等评价来获批上市，后续还继续进行上市后研究及监测数据，具有完整安全性和有效性研究数据[6]，是生物类似药开发的参照药。

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的原研药具有相似性的治疗用生物制品。直接以原研生物药质量、安全性和有效性为基础的生物类似药的研发，开发成本低，极大地提高了生物药的可及性[7]。生物类似药不需再独立验证其安全性和有效性，只需用分析方法逐步从结构和功能上，即以药学、非临床和临床比对试验逐步证明其与原研参照药的高度相似性[8]。其研发重点在药学、临床前研究等方面，目的是证明与原研物药结构的相似性，而原研生物药主要目的是证明产品的临床疗效和安全性，这里还包括了制剂环节的稳定及安全性。因此，两者研发过程及重点呈“倒三角”[1]。

值得一提的是，我国多种胰岛素制剂在2015《指导原则》颁布之前已投入市场，大多是按照2007年《药品注册管理办法》[9]生物制品注册分类中“已有国家药品标准的生物制品”进行申报。这些产品在申报和评审时，由于历史局限，要求较低，临床试验中仅需Ⅲ期临床试验，不要求开展临床免疫原性比对研究及Ⅰ期、Ⅱ期临床研究，甚至也不要求按照逐级递进的顺序从“药学比对”到“非临床比对”与原研生物制品进行全面相似性对比。因此，只能称之为“已有国家药品标准的生物制品”，不能被称为“生物类似药”。目前我国按照2015《指导原则》标准获批的生物类似药，均为单抗注射液。尚无任何一个已上市的胰岛素产品被批准为“生物类似药”。

2 胰岛素制剂生产中的异质性与免疫原性

生物类似药和已有国家药品标准的生物制品均是以原研生物药为参照，相对于原研生物药，均属于非原研生物药。胰岛素注射制剂的应用，需要较高的剂量精度和药代、药效学的稳定性，完全取决于制剂的高质量和稳定配方。即使是最小的差异/制造过程中的变化都可能会影响最终产品的生物利用度、储存稳定性，或抗原性[10]。因此，必须考虑具体生物仿制药制备相关的挑战和使用，采用更合理、更可靠的临床评价要求，使患者的风险最小化。

2.1 制备、纯化及稳定性胰岛素制剂的生产过程非常复杂，包括基因重组、转染至宿主细胞、细胞培养扩增、蛋白质生产、过滤、纯化、结晶、储存等过程，这些生产过程中任何细微的变化，均可能改变药物的纯度和杂质，从而影响药物的疗效及安全性[11]。胰岛素的制备和纯化可能是影响胰岛素临床应用的关键因素[12]。非原研胰岛素较难做到与原研胰岛素在结构上完全相同，常见的差异有氨基酸修饰差异，如糖部分（糖基化）或侧链修饰和高级结构（蛋白质折叠和蛋白质-蛋白质相互作用）。再者，在生产过程中容易产生杂质，产品或生产过程相关的杂质除导致蛋白质结构变化外，也可导致产品特性的差异，如杂质会促进C-肽的消除和三维结构的再生。有研究[13]表明，随着存储时间逐渐延长，有些非原研胰岛素中高分子质量蛋白质（High-molecular-weight Proteins，HMWP）水 平 逐渐升高，高于原研胰岛素；在模拟临床使用环境中，非原研胰岛素与原研胰岛素之间的HMWP 差异更为明显。因此，一定把握好此方面的必要评价方法，与评价非原研胰岛素制剂和原研胰岛素制剂的化学评价方法一样好。

2.2 免疫原性在生物制品的安全性和疗效评估中，免疫原性一直是重点评估的一项。生物制品的生产过程以及制剂的变化都可能会改变生物制品的免疫原性，不同厂家所用的工具细胞和蛋白纯化技术都不同，由生产工艺不同带来的制剂中的杂质也不同。因此，在治疗应用中，生物制品的免疫原性问题必须要予以特别重视。

对于非原研生物药的开发，要重视其产生免疫反应的能力，若有产生更多的抗药抗体，可能导致严重的临床不良反应事件。免疫原性可以受给药途径、剂量-反应效应、患者的疾病类型和遗传背景、治疗持续时间，以及其他未知因素的影响[12]，但更取决于制剂的杂质、分子聚集、分子化学修饰和（或）分子不正确的糖基化等因素[14]。药物免疫原性可能引起过敏反应、抗药物免疫反应，以致改变药物在体内的生物学性质。免疫原性的潜在临床后果包括药物疗效降低和药物安全性的改变[15]。如果患者机体对胰岛素出现免疫不耐受而产生胰岛素抗体，轻则可能导致疗效降低或丧失，重则将导致不可预知的低血糖发生，甚或出现局部、全身性超敏反应，严重危害患者安全[16]。

一项评估基础胰岛素类似物的原研胰岛素制剂与非原研胰岛素制剂疗效与安全性的研究[17]显示，虽然两者在疗效和安全性方面无统计学意义的差异，但检测到非原研胰岛素制剂组抗体的总比例明显高于原研胰岛素制剂组（P=0.01）。还有研究显示，无论在何种稀释浓度下，非原研胰岛素制剂较原研胰岛素制剂发生超敏反应的可能性均更高[18]。国外已有非原研胰岛素因无法提供免疫原性数据而上市受阻的先例[12]。可见免疫原性问题的重要性。此外，值得我们注意的是，包括非原研胰岛素制剂在内的非原研生物药在相对较短周期的研究中可能并不容易发现。因此，对于免疫原性，持续的售后安全及相关监控非常重要。

3 原研胰岛素制剂与非原研胰岛素制剂在临床应用中的思考

原研胰岛素制剂上市时间长、工艺成熟、质量稳定，并且经过广泛临床应用，在疗效和安全性方面都积累了大量临床经验和循证医学证据。无论是循证证据，还是临床使用，非原研胰岛素均与之存在一定差距。因此在临床应用中，适应征外推、转换需谨慎，同时还需注意注射装置等其他应用中的问题。

3.1 临床疗效和胰岛素剂量一项回顾性研究[19]在194 006例患者电子病历数据的基础上，通过倾向得分匹配（1∶3），比较了基础胰岛素类似物原研与非原研产品在非重症住院2 型糖尿病患者中的使用情况，两组胰岛素制剂治疗持续时间相似，分别为16.4 d 和15.3 d。结果显示，与非原研胰岛素制剂组患者（n=34）相比，接受原研胰岛素制剂治疗的患者（n=101）平均空腹血糖（Fasting Plasma Glucose,FPG）降幅明显更大（-1.24 mmol/L、-2.20 mmol/L，P=0.04）。从平均七点血糖变化观察到，原研胰岛素制剂组患者的血糖水平，在空腹状态、早餐后和午餐前表现出较低的趋势。提示与非原研胰岛素制剂相比，原研胰岛素制剂能够更好地控制非重症住院2 型糖尿病患者FPG，同时在相似的胰岛素剂量下并未增加低血糖风险，表明在真实的临床实践中，非原研胰岛素制剂的疗效可能低于原研胰岛素制剂。

国外一项多中心、开放标签、观察性研究[20]，观察原研人胰岛素制剂转换为非原研人胰岛素制剂治疗6 个月后，患者糖化血红蛋白（Hemoglobin A1C，HbA1c）、胰岛素剂量、体重指数（Body Mass Index，BMI）等变化。共纳入77例1 型糖尿病和2 型糖尿病患者，首次随访时原胰岛素剂量不变，治疗第3 个月时医生根据患者血糖调整胰岛素剂量，第6 个月时再次随访并监测相关指标。结果发现，6 个月时，HbA1c 从基线的7.9%降至7.6%（P=0.14），胰岛素剂量从基线的0.62 IU/（kg·d）增加到0.65 IU/（kg·d）（P=0.0004），体重变化没有显着差异（P=0.67）。提示，由原研胰岛素制剂转换为非原研胰岛素制剂后，如果要达到相似的血糖控制，胰岛素剂量略有增加。

3.2 适应证外推原研生物药的适应证获批经过了严格的Ⅲ期临床试验，包括在特殊人群中的适应证，均需在特定人群中进行相关临床试验才能获批。适应证外推是指经过一系列比对试验从药学、非临床和临床研究方面证实非原研生物药与原研参照药相似的，可以考虑适应证外推至与原研参照药一致的适应证[4]。但是，外推适应证需由药品审评部门批准，此外，NMPA 对非原研生物药的适应证外推也提出了一定要求：（1）临床比对试验中，对外推适应证的安全性和免疫原性进行充分的评估；（2）需根据产品特点个案化考虑。对合并用药人群、不同合并疾病人群及存在不同推荐剂量等情形进行适应证外推时应慎重。

3.3 临床应用中药物的转换目前对于非原研生物药的免疫原性经验比较有限，因此药物互换存在一定潜在风险。具体包括原研药与非原研生物药的转换（Switch）或两种非原研生物药间的替换（Substitution）[21]。转换一般是指在特定患者身上，当疾病得到稳定控制时，医师可能将患者使用的原研药转换为具有可互换性的非原研生物药，期望产生临床等效并降低费用。替换则是指同一非原研生物药不同品牌的等效产品间的选择，国外一般不需医师参与，而由药师发起该行为[21]。该种替换在化学仿制药是常见的，但因生物类似药要求只能与其参考药品达到“高度相似”，目前还没有足够的证据支持生物类似药在此场景中的替换。因此，大多数欧洲国家己经采取措施防止生物类似药的替代[22]。

可互换性问题是目前全球没有达到一致性认识的问题，“相似”并不意味着即可互换，而要有严格药物评价系统和稳健的药物警戒跟踪和追溯系统。因此，制定规范化的法律或指南文件显得尤为重要，各国药监部门有关药物互换的简要规定见表1。

表1 各国药监部门有关生物类似药互换的简要规定[21]

在我国，关于转换的问题，无论是药品审评部门或卫生管理部门，均未出台明确规定。从欧盟各成员国管理实践经验结合我国国情来看，我国应尽早完善相关法律法规，由我国药监部门和卫健委权衡互换性方面的不确定性，明确各自相关职责，进一步出台相关文件规定转换指南，明确转换的路径[22]。此外，还需建立沟通教育机制，加强对医生、药师的教育，获得患者的认可，以及加强对非原研胰岛素制剂警戒体系的关注与重视，完善可追溯性体系。

3.4 胰岛素注射装置胰岛素注射装置已成为糖尿病患者生活中必不可少的一部分，更换不同品牌的胰岛素，往往需要更换与该胰岛素配套的注射装置，这可能为患者带来不便和一定经济负担[23]。另外，有研究[24]显示，非原研胰岛素笔与原研胰岛素笔在注射剂量准确性和注射推力方面存在一定差异，非原研胰岛素笔的注射剂量变异系数高于原研胰岛素笔（3.5% vs 3.1%）；当以2 种不同速度6 IU/s 和10 IU/s 注射胰岛素时，非原研胰岛素笔的注射推力均显著高于原研胰岛素笔（P＜0.05）。

4 总结与展望

4.1 上市后风险管理计划/药物警戒计划很重要依据目前法规要求，非原研生物药申请上市最重要的技术资料是在有限的时间内进行质量、安全和疗效的比较性研究。但是，制造过程中极微小的差异变化可能带来长期的、或不确定的安全影响，必须等到有较多的使用经验后才能获知。因此，非原研生物药必须有完善的上市后安全性监测计划，为临床试验提供了有价值和必要的补充[25]。

我国虽然在2015《指导原则》中提到应提供安全性说明和上市后风险管理计划、药物警戒计划，按照国家相关规定开展上市后的评价，包括安全性和免疫原性评价，但是没有具体的实施细节要求。欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）在药物警戒方面积累了丰富的监管经验，给我们提供了有益的参考。在非原研生物药批准前时期，要求提供临床安全数据，而且要有足够的患者数量，以确保能够比较出常见药物不良反应类型、严重性、发生频率。此外，申请资料还应包括风险规范和药物警戒计划，而且药物警戒系统和程序应该适当。即使批准后时期，也要不断进行风险-利益评价，在上市批准后2～3 年，适当校正风险-利益。如果出现罕见但严重不良反应，可能要求开展风险管理项目[25]。因此，非原研胰岛素上市后的安全性，应该予以重视，并应进一步加强药物警戒和风险管理。

4.2 增加非原研生物药的命名规则及建议药物警戒过程中，重要的一环是识别和追踪。非原研生物药与参照药的通用名有所区分，可降低处方或药房调剂差错的发生风险，并将药品不良事件与特定的产品准确关联，以实施有效监管。但我国的非原研生物药与原研药通用名相同，建议有关药物警戒和替换应在说明书中进一步明确[23]，结合我国医院处方必须用通用名开方的要求，建议在开方、审方、收费、调剂、配发乃至药物警戒环节要有区别方式及内部溯源手段，以保证安全问题的追溯和信息收集[21]。

总之，原研生物药、生物类似药和已有国家药品标准的生物制品三者研发及评审要求不同。原研胰岛素上市多年，工艺成熟、质量稳定，并且经过广泛临床应用，在疗效和安全性方面都积累了大量临床经验和循证医学数据。生物类似药在临床中的实际疗效和安全性还需要长时间、大规模的临床数据进一步验证。而已有国家药品标准的生物制品的评审要求较低，临床试验中仅要求进行Ⅲ期临床试验，缺乏与原研生物药比对的“相似性”证据，临床替代更需格外谨慎。此外，原研胰岛素制剂与非原研胰岛素制剂在制造工艺、稳定性、免疫原性及临床疗效中或存在一定差异，临床转换存在风险。此外，每种非原研胰岛素制剂上市后的安全性也应该予以重视，应给予进一步完善上市后药物警戒和风险管理，获得足够的循证证据，以指导其安全转换与替换。