陆高平,张建安,欧阳樱君

广州市第一人民医院南沙医院神经内科(广东广州 511457)

脑小血管病(cerebral small vessel diseases，CSVD)是指各种原因引起的主要累及脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉而引起的临床、影像学和病理综合征，在影像上可以主要表现为脑白质高信号(WMH)、腔隙性脑梗死(LI)、脑微出血(CMBs)及血管周围间隙扩大(EPVS)等[1]，这些病变通常是亚临床的，临床表现存在“寂静”现象，易被患者和医务人员忽视[2]，但它们与中风、认知障碍、痴呆和病死率密切相关[3-5]。CSVD是与年龄相关的脑血管疾病，随着人口老年化的加速，以及血管风险因素如高血压、高血脂、糖尿病在老年人群的普遍性，CSVD发病率逐年增加。CSVD所引起的皮质下神经功能损害与认知障碍严重，是影响老年人群生活质量的重要原因，给社会和家庭造成沉重负担[6]，而且是引起血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)的主要病因[7]。CSVD引起的认知功能障碍早期具有可逆性，及早发现和有效干预可延缓疾病进展，从而获得良好预后[8]。但目前临床对CSVD缺乏有效治疗药物，其治疗主要是针对脑血管病危险因素进行干预。胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐是治疗认知障碍最常用的药物，主要通过选择性抑制乙酰胆碱酯酶来阻断乙酰胆碱的分解，可在一定程度上改善临床症状[9]，但单一用药治疗CSVD认知障碍效果一般[10]，因此我们探索进行有效的药物联用方案是临床应用研究的重点。我院近年来采用甲钴胺联合多奈哌齐取得一定的效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将我院2018年10月至2020年10月期间收治的80例CSVD致认知功能障碍患者进行随机分为两组。其中观察组40例，男26例，女14例，年龄53～77岁，平均(66.43±6.03)岁，高血压25例，高血脂18例，糖尿病15例。对照组40例，男24例，女16例，年龄52～78岁，平均(65.75±7.05)岁，高血压22例，高血脂20例，糖尿病18例。所入选的两组患者年龄、性别、疾病史等一般情况差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 (1)患者临床表现，头颅MRI等综合检查结果，符合《中国脑小血管病诊治共识》[11]中对于脑小血管病的诊断标准，身体状况良好，具有一定记忆力，能够配合本治疗；(2)蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分均<25分。

1.3 排除标准 (1)既往病史因各种类型脑积水、脱髓鞘疾病、低血糖、一氧化碳中毒、缺氧性脑病等导致的脑白质异常患者；(2)服用影响机体超敏C反应蛋白(hs-CRP)及同型半胱氨酸(Hcy)水平药物者。

1.4 治疗方法 两组患者均采用多奈哌齐[国药准字H20050978，卫材(中国)药业有限公司，药品规格：5 mg]治疗，5 mg/次，1次/d。观察组在此基础上加用甲钴胺分散片(国药准字号H20080290，江苏四环生物制药有限公司，药品规格：0.5 mg)0.5 mg/次，3次/d。两组连续治疗3个月。

1.5 观察指标

1.5.1 认知功能 观察两组患者治疗前后MoCA评分和简易智力状态检查量表(MMSE)评分。MoCA总分30分，分值越低提示认知功能越差。MMSE评分范围为0～30分，分值越低提示认知功能越差。

1.5.2 实验室指标 观察并比较两组患者治疗前后hs-CRP及Hcy水平的变化。

1.5.3 疗效观察 以MoCA评分提高率来评估临床疗效，MoCA评分提高率=(治疗后MoCA分数-治疗前MoCA分数)/治疗前MoCA分数×100%。MoCA评分提高率<12%为无效，MoCA评分提高率在12%～19%间为有效，MoCA评分提高率>20%为显效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组治疗前后MoCA、MMSE评分比较 两组患者治疗前MoCA和MMSE评分相比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后，两组患者MoCA、MMSE评分较治疗前均显著提高(P<0.05)，且治疗后观察组患者MoCA、MMSE评分较对照组明显升高(P<0.05)。见表1、2。

表1 两组MoCA评分比较 分

表2 两组MMSE评分比较 分

2.2 两组治疗前后hs-CRP和Hcy比较 两组患者治疗前hs-CRP和Hcy水平相比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后，两组患者hs-CRP和Hcy水平较治疗前均显著降低(P<0.05)，且治疗后观察组患者hs-CRP和Hcy水平明显低于对照组(P<0.05)。见表3、4。

表3 两组hs-CRP水平比较

表4 两组Hcy水平比较

2.3 两组临床疗效比较 经治疗后，观察组总有效率(60.0%)高于对照组(37.5%)，差异有统计学意义(2=4.053，P=0.044)。见表5。

表5 2组临床疗效比较 例(%)

3 讨论

本研究采用甲钴胺联合多奈哌齐治疗CSVD致认知功能障碍，旨在探索一种优于多奈哌齐单药治疗的有效方法。MMSE和MoCA是两种最广泛使用的认知筛查量表，MMSE是一种标准的认知功能评估工具，由于其简单实用，目前仍是最常用的认知障碍筛查工具。与MMSE相比，MoCA的检测需要更多的时间，且要求受试者有更高的教育水平，但它包含了探索视觉空间/执行功能、记忆、注意力、语言、抽象和定向等多个维度。MMSE和MoCA共同使用，可提高认知障碍的检出率，增加敏感度和特异度。本研究结果发现，与单用多奈哌齐相比，甲钴胺联合多奈哌齐可明显提高患者的MMSE、MoCA量表得分，表明联合治疗能有效改善患者认知、行为、执行能力、整体功能以及多种临床表现。

Hcy和hs-CRP水平都是动脉粥样硬化的危险因素[12]，这两种生物标志物在缺血性卒中患者中均有高水平的发现[13]。在本研究中，我们发现CSVD患者Hcy和hs-CRP水平亦升高，两组患者在治疗后Hcy和hs-CRP水平均有所下降，且在接受甲钴胺联合多奈哌齐治疗的患者中下降更为显著。我们推测，血清Hcy和hs-CRP水平可作为CSVD认知障碍的预测因子和评估治疗效果的指标。这与以往的研究是一致的，既往发现，血管性痴呆患者的高Hcy和CRP水平与认知功能受损直接相关[14]，在阿尔茨海默病等其他痴呆相关疾病中也发现了血清Hcy与认知障碍之间的密切临床关系[15]，Hcy和CRP水平与认知功能呈负相关，这意味着较高的Hcy和CRP水平表明认知障碍进展较快[16]，另一项研究证实，Hcy和CRP降低与皮质萎缩减少、认知功能障碍减轻之间的存在因果关系[17]。动物实验也表明，Hcy水平的升高和认知障碍相关，主要涉及视觉空间执行能力、记忆、非语言记忆和信息处理率等[18]。

Hcy参与血管性认知障碍的潜在机制可能为氧化应激反应，Hcy可启动内皮和脂质过氧化，促进生成一氧化氮合酶，从而降低内皮来源的舒张因子，引起血管内皮细胞功能障碍，破坏细胞的DNA修复能力[19]，Hcy还可使血小板黏附和聚集以及凝血酶产生增加，导致动脉粥样硬化血栓形成[20]。hs-CRP是临床实验室采用了超敏感检测技术，准确检测的低浓度C反应蛋白，是区分低水平炎症状态的灵敏指标。体内炎症水平升高会导致血管内皮功能障碍，单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、内皮细胞黏附分子和促炎细胞因子表达增加，导致血管炎症、血管平滑肌细胞增殖、血管内皮细胞损伤，从而促进斑块形成。hs-CRP还能增加血管通透性，诱导血管平滑肌细胞硬化，使动脉硬化斑块扩大，促进白细胞释放蛋白酶，纤维蛋白性血栓斑块破裂，导致血栓形成。此外，hs-CRP可通过促进内皮细胞诱导的纤溶酶原抑制剂而导致血栓形成，并损害动脉内皮细胞[21]。临床研究还发现，高水平的Hcy往往伴随着高水平的hs-CRP[22]。Hcy和hs-CRP不是脑小血管病认知障碍的特异性标志物，但可以反映氧化应激反应和全身炎症反应水平的高低。

目前，只有乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀)和NMDA受体拮抗剂(美金刚)被批准用于认知功能障碍的药物治疗，多奈哌齐的疗效毋庸置疑，但仍存在单一靶点的药物效果可能较差，仅控制某些特定症状，且不能延缓疾病的进展。甲钴胺对周围神经髓鞘有保护和修复作用，对中枢神经系统的保护作用报道不多，未批准用于治疗认知障碍，因此我们未将单独应用甲钴胺作为对照组观察。本研究中，甲钴胺联合多奈哌齐效果优于单用多奈哌齐，我们推测，甲钴胺参与了硫途径和甲基化代谢，降低血浆Hcy和CRP水平，延缓脑动脉粥样硬化[21]。甲钴胺还能有效促进蛋白酶、脂质和神经组织的代谢和髓鞘脂质卵磷脂的合成，从而修复对中枢神经系统的损伤，改善神经组织的代谢和传递[23]，同时，甲钴胺同多奈哌齐有一定的交互协同作用，多靶点作用减轻氧化应激及炎症反应，修复受损神经元，最终促进血管性认知障碍的功能恢复。

本研究存在一定的局限性，首先，仅使用主观性较强的量表作为临床疗效指标，未加入影像学等客观指标，可能存在一定的临床偏倚。其次，本研究只进行了短期治疗和相对较短的随访，因此没有发现一些需要长期用药的不良事件。最后，本研究样本量较小，仍需要大型多中心、双盲、随机对照临床试验来验证目前的结果。