眼科中新型冠状病毒的研究进展

2021-10-30贺平项道满

广东医学 2021年10期

贺平,项道满

广州市妇女儿童医疗中心眼科(广东广州 510000)

全世界都在应对由新型冠状病毒引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)危机。这种病毒会造成严重的呼吸功能衰竭，并进一步引起患者的死亡，具有高传染性和高致死率。然而冠状病毒并不是一种新的病毒。自20世纪60年代中期以来，已知存在的3种在人类之间传播的冠状病毒：人冠状病毒NL63(HCov-229E)、人冠状病毒OC43(HCoV-OC43)和严重急性呼吸综合征(SARS)相关冠状病毒(SARS-CoV)[1-3]。2004年报道一种新型的人冠状病毒NL63 (HCoV-NL63)在一名7个月大的婴儿身上发生毛细支气管炎和结膜炎[4-5]。冠状病毒是一种包膜病毒，具有一个庞大的具有帽状和聚腺苷化的正链RNA基因组。每种血清类型都有一个特定的宿主范围和基因序列。在这4种冠状病毒中，致命性最强的是SARS-CoV病毒,可导致致死性肺炎[6-7]。该病毒可存在于动物体内，并可以传染给人类[8]。它可以导致人类多器官系统疾患如胃肠炎、呼吸道疾病[9]和结膜炎[5]等。约1/3 COVID-19患者会出现眼部症状，且在重症患者中的比例更高。虽然眼泪中的SARS-CoV病毒含量较低，但有报道称新型冠状病毒可以通过眼部分泌物进行传染[10]。本文通过回顾文献，总结分析新型冠状病毒在眼科范围内的传播感染途径、病理过程、预防及治疗。

1 新型冠状病毒与眼部疾患

1.1 新型冠状病毒感染的病因学和病理学大部分冠状病毒可以引起广泛的上呼吸道感染，通常在免疫力强的患者中只表现为普通的感冒症状，而SARS-CoV病毒和中东呼吸道综合征病毒(MERS-CoV)可以引起更为严重的下呼吸道感染如非典型肺炎等。病毒表面的刺突是造成不同感染位点的原因，该刺突是由二肽酶4糖蛋白(dipeptidyl peptidase 4 glycoprotein)构成,在人的下呼吸道存在受体，称为血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)。而SARS-CoV和MERS-CoV都有这种糖蛋白[11-13]。从遗传学的角度来看，SARS-CoV和MERS-CoV病毒有70%相近。因此它们能够通过同一受体感染人类细胞[11,14]。

新型冠状病毒的直径在60～140 nm之间，其外观如同日冕所以被称为冠状病毒。蝙蝠被认为是新型冠状病毒的天然宿主，但有些学者认为人类也可以通过其他中间宿主感染该病毒，如穿山甲。新型冠状病毒进入肺泡上皮细胞，其高速复制率会激发人体强烈的免疫反应，引起细胞因子分泌风暴综合征(高细胞因子血症)和继发性的肺组织损伤。这些细胞因子大多数为促炎细胞因子，是造成急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)和多器官功能衰竭的重要病因[15-16]。此外感染新型冠状病毒患者的T细胞(CD4和CD8)数量会明显减少，导致免疫功能下降加重感染和呼吸衰竭[17]。在新型冠状病毒感染早期，可以通过病毒表面的刺突结构与鼻、支气管或肺的上皮细胞ACE2受体结合，使得病毒进入细胞。在感染的后期，病毒复制加速，上皮-内皮屏障的完整性遭到破坏。除了上皮细胞外，新型冠状病毒还会感染肺的毛细血管，加重炎症反应，并触发单核细胞和中性粒细胞对肺组织的浸润。尸检结果显示肺泡壁弥漫性增厚，单核细胞和巨噬细胞浸润肺泡间隙并伴发内膜炎[18]。肺水肿的加剧使得肺泡腔内充满透明膜，这与早期急性呼吸窘迫综合征相符[19]。总的来说，内皮屏障破坏、肺泡-毛细血管通气和换气功能障碍是COVID-19的特征性表现。在严重的感染病例中会产生凝血机制紊乱和弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)。一份来自武汉的报告中显示，在因COVID-19死亡的183例患者中，71%符合DIC的标准，肺组织炎症可以诱导肺血栓的形成，并导致其他血栓并发症如深静脉血栓、肺栓塞、缺血性中风、心肌梗死等,而病毒败血症则可进一步导致多器官功能衰竭[20]。

病毒感染和免疫反应均可以导致眼部的症状，如结膜炎、葡萄膜炎、视网膜炎等。研究表明病毒可以从结膜分泌物中培养出来[21]，因此新型冠状病毒所致的眼睛病患更可能是直接病毒感染而非继发的免疫反应。新型冠状病毒不仅可以通过呼吸道进行传播，而且可以通过直接或间接接触眼、鼻、口黏膜而造成传染[22-23]。

1.2 新型冠状病毒传播方式及临床症状流行病学研究表明，近距离说话、咳嗽、打喷嚏产生的气溶胶及飞沫是新型冠状病毒主要的传染方式。近距离接触感染者(如超过6英尺，15 min)会明显增加感染的风险。接触存在病毒的附着物表面也是一种传染途径，相比于可渗透的表面，病毒会在不透水的表面更持久存在[24-25]。目前尚未发现新型冠状病毒具有母婴垂直传播的风险，大多数报道中妊娠晚期的患者并没有发生死亡且新生儿状态良好[26]。上呼吸道的病毒载量会在症状出现时达到高峰，且在症状出现前2～3 d开始排除体外[27]。在感染后的第1周，病毒外排量较多，而此时患者的症状较轻，此时会造成新型冠状病毒的有效传播[28]。感染新型冠状病毒的患者中，有眼部症状的患者更容易出现白细胞和中性粒细胞的升高，同时降钙素原、C反应蛋白和乳酸脱氢酶的水平也会一并升高[10]。新冠病毒可造成多器官、多系统的症状和并发症[29]，见表1。

表1 新型冠状病毒造成多器官、多系统的症状和并发症

1.3 眼部感染新型冠状病毒的证据通过对文献进行回顾发现冠状病毒感染最常见的眼部症状是结膜炎。在2004年首次发现冠状病毒感染7个月大的婴儿并造成病毒性结膜炎[4]。直到COVID-19疫情暴发，结膜炎才被认为与冠状病毒有关，并认为是新型冠状病毒感染的症状之一。在一项回顾性研究中，Vabret 等[33]调查了被HCoV-NL63病毒感染而被诊断为呼吸道感染的住院儿童，结膜炎占比17%。2004年，Loon等[34]证实眼泪中存在SARS-CoV 的RNA。他们从36例疑似SARS感染的患者中发现3例眼泪中SARS-CoV的RNA阳性的患者。Li等[35]报道了2例病例，第1例医护工作者虽然穿戴了除眼睛以外的防护设备，但还是感染了新型冠状病毒，并在鼻咽部和结膜拭子中检测出新型冠状病毒。另一例麻醉医生在对新型冠状病毒阳性的患者进行插管时被感染，后来出现了结膜充血症状和黏稠的结膜分泌物，3 d后出现呼吸症状病被诊断为新型冠状病毒感染。这2例个案报道都支持结膜黏膜是病毒感染途径的理论。在另一项研究中，Xia等[36]通过收集确诊为COVID-19患者的泪液及结膜分泌物进行反转录PCR实验，发现新型冠状病毒存在于肺炎合并结膜炎的患者中，而在未出现结膜炎症状的患者中，其泪液和结膜分泌未检测到病毒。这可能是因为此途径并非新型冠状病毒传播的常见途径，但仍不能排除，特别是作为眼科医生，在日常的临床工作中遇到结膜炎合并呼吸道病患或发热的患者，应考虑是否存在新型冠状病毒感染的可能[37]。

1.4 新型冠状病毒在眼部的传播途径关于新型冠状病毒通过眼部进行传播的途径，研究者提供了几种假说。首先，在结膜和角膜上皮上发现了可供病毒附着的ACE2受体，且房水中也存在大量的ACE2受体[38-39]。其次鼻泪管是上呼吸道和结膜之间的通路，病毒可以通过上呼吸道进一步感染宿主[40]。因此学者认为造成眼部感染的途径可能包括：(1)结膜直接接触感染气溶胶；(2)上呼吸道感染通过鼻泪管迁移；(3)泪腺的血性感染[41]。然而另一些研究者认为这些不足以证实结膜传播途径，并提出以下反驳意见：(1)结膜中的ACE2蛋白远低于肺部；(2)眼泪中的乳铁蛋白和分泌型IgA可以消灭病毒；(3)眼泪中的病毒存在可以解释为污染物通过飞沫传播或直接接触污染的手造成的传播。Qiao等[42]报道COVID-19疫情在眼科医生的发病率与全科医生相似。虽然新型冠状病毒通过结膜进行传染仍然存在争议，但世界卫生组织建议个人防护装备必须包括目镜或面罩[43-44]。

1.5 眼部感染后的症状一项横断面研究中，报道了10例患者出现了眼部症状，大部分患者出现了结膜充血的症状，其中4例为滤泡性结膜炎，1例为单侧角膜结膜炎[45]。这些症状大部分出现在疾病的早期，且多为双侧。Wu等[10]报道在因重度肺炎住院的患者中，31.6%出现了眼部症状，而患者的眼部症状可能与疾病进展有关。COVID-19发展过程中眼部症状出现的时间尚不明确。6项研究中报道了8例患者在疾病出现的第5天出现了眼部症状。另一项报道中患者在第8～12天出现了结膜充血的症状[21]。Sarma等[46]对6项研究进行荟萃分析，发现结膜炎/结膜充血的患者比例为3.17%。

1.6 动物模型中冠状病毒所致眼部症状早期的研究已经在动物模型中报道了冠状病毒和眼部症状之间的联系，如猫传染性腹膜炎(feline infectious peritonitis,FIP)是由猫冠状病毒(feline coronavirus,FCoV)引起的。血管炎是FIP的常见特征，在眼部表现为化脓性前葡萄膜炎、视网膜脱离和视网膜血管炎[47]。病理表现为炎症细胞在血管周围浸润，非渗出型比渗出型炎症更常见。另一项研究中发现诱发小鼠肝炎的冠状病毒(mouse hepatitis virus,MHV)可同时造成眼底病变，如视网膜变性等[48]。人们用该病毒对小鼠玻璃体腔进行注射，研究病毒造成视网膜变性和宿主免疫反应机制，该动物模型被称为实验性冠状病毒视网膜病变(experimental CoV retinopathy,ECOR)模型[41]。在ECOR模型中感染分为2个时期，即早期的炎症反应期和晚期的视网膜退变期。病毒接种后，会在视网膜及色素上皮中增殖，导致免疫细胞的浸润和炎症介质的释放。接种后1周，眼内的病毒得以清除但视网膜和色素上皮细胞的自身抗体随后产生，导致光感受器和神经节细胞进行性的减少，自身免疫是造成视网膜损伤的主要原因[49]。Shindler等[49]发现接种病毒的小鼠会出现视神经炎，该症中在接种后的3 d被发现，在第5天时到达高峰，病理提示轴突细胞减少，轴突损伤。而值得注意的是当今COVID-19疫情下，眼部的症状集中在眼表，尚未发现病毒会引起眼底的相关病变。

2 新型冠状病毒所引起眼部症状的治疗

目前针对新型冠状病毒引起的病毒性结膜炎治疗报道相对较少。疫情期间常用的抗病毒药物包括乌美非诺韦、洛匹那韦、利托那韦等[21]。但上述药物并不是专门用于治疗眼部问题。Chen等[21]报道了利巴韦林滴眼液可能有助于治疗眼部症状。Chen等[21]治疗1例新型冠状病毒咽拭子阳性的疱疹性角膜结膜炎的患者，应用缬氨昔洛韦500 mg口服，3次/d，莫西沙星1滴于眼，1次/d，并获得较好的疗效。其他的一些治疗方法包括全身和局部应用抗病毒药物、免疫球蛋白治疗、抗炎治疗和免疫治疗等[50]。虽然新型冠状病毒所致病毒性结膜炎引起的眼红、充血、异物感、干眼等不适症状不会危及生命，且大多数病例是自限性的，眼科医生还是要尽可能减少病毒在结膜及其他眼睛附属器官中的病毒载量以防止疾病的传染。

3 眼科临床工作中的防护

通过对文献回顾，发现眼科医生在日常的诊疗过程存在很大的暴露于新型冠状病毒的风险，如与患者面对面的交谈，裂隙灯检查，眼压计测量，近距离的手术操作等都可能增加感染SARS-CoV-2的风险[44]。本文就最近发布的指南进行总结，以求最大限度地降低眼科临床工作者感染的风险。

3.1 患者就诊前的防护应该严格限制单位面积内就诊患者及家属数量，制定严格的预约时间表，防止患者在门诊候诊区聚集[44]。应尽可能多地利用网络平台，比如医院官网等对患者进行病情严重程度的区分，推荐非急症病情的诊治方案，提醒患者就诊之前使用个人防护设备，并提前回答有关COVID-19病情出现的对应症状等调查问卷[44]。对于确认有发热、呼吸道症状、急性结膜炎或者最近去过疫区的患者应予以高度的重视。对于慢性病如青光眼等的患者可以通过网上就医，网上购药的方式进行就诊[44]。

3.2 患者就诊时的防护在患者就诊期间，应尽量减少医院的出入口数量，并在医院入口设置检查站，检测患者体温，对于过去14 d确诊或者疑似感染新型冠状病毒的病例进行筛查。在候诊区应保持2 m以上的社交距离。结膜炎和其他类似感染的患者应该在单独的就诊区域进行就诊。临床检查室每个房间应最多允许一名患者就诊。病房应保持通风，使用后的器械应立即消毒。对所有临床工作者进行培训。所有诊室的裂隙灯上都应安装防护罩，对检查设备定期消毒，并为工作人员提供护目镜、隔离服等保护。不推荐直接检眼镜检查，可以用裂隙灯、光学相干断层摄影或眼底摄影代替[44]。

3.3 住院患者的防护对于入院患者应予以新型冠状病毒核酸检测，严格限制陪人出入病房，必要时同样需要采取核酸检测。应尽量避免全身麻醉，多采用局部麻醉以避免交叉感染。对于新型冠状病毒感染患者的任何检查操作和手术都应在负压手术室进行。其他患者可以按标准在正压层流手术室中进行手术[44]。同时需要对所有一线工作人员进行防疫培训，进入医院时的体温检测和调查问卷也同样适用于医护人员。严格执行手卫生，定期更换手套口罩等防护设备[44]。

3.4 医疗环境消毒目前的证据表明，新型冠状病毒可以在无生命表面保留其传染性高达9 d。因此通过消毒降低表面病毒载量十分重要。世界卫生组织建议用洗涤剂或消毒剂如次氯酸钠对室内进行常规消毒[51]。此外75%医用酒精也被证实能有效消灭冠状病毒。Duan等[52]发现，在培养基中对几种冠状病毒进行60 min的紫外线照射，会导致病毒的传染性丧失。临床上会用一些含有次氯酸的眼部喷雾消毒剂来治疗睑炎，学者推测该喷雾剂还可以减少皮肤和睫毛上的病毒载量，并可以用于消毒其他化学药剂无法使用的面部区域[53-55]。