胡月琴 贾亮亮

(1. 三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 药学部， 湖北 宜昌 443003； 2. 三峡大学 人民医院[宜昌市第一人民医院] 药学部， 湖北 宜昌 443000)

中性粒细胞缺乏伴发热(粒缺伴发热)是指在中性粒细胞减少期间出现发热，此时患者的中性粒细胞减少，其感染的风险较健康人增加，感染可由人作为媒介传播，也可由自身口腔、肠道或皮肤上的微生物引起[1]。粒缺伴发热的成年患者因免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是其感染的唯一征象[2]。既往研究显示，粒缺伴发热患者往往容易发展为严重感染，其中血流感染的患病率可能在10%～40%，主要原因可能是细菌从受损的胃肠道等转移到血液[3]。目前认为粒缺伴发热属于一种医疗紧急情况，因感染可能会迅速发展，导致血流动力学不稳定，一些临床指南建议在发热1 h内即给予抗菌药物[4-6]。因此，总结粒缺伴发热成年患者血流感染的病原菌分布以及其耐药性，对这类特殊疾病人群的临床经验性抗菌药物选择以及改善预后具有重要意义。现将我院近年来粒缺伴发热且合并血流感染成年患者的临床特点、病原菌分布、耐药情况等进行分析。

1 临床资料

1.1 病例收集

收集2017年1月1日～2019年6月30日在我院住院的粒缺伴发热且血培养为阳性的成年患者。入选标准：①中性粒细胞缺乏(中性粒细胞计数≤0.5×109/L)；②发热：口腔温度单次测定≥38.3℃(腋温≥38.0℃)，或≥38.0℃(腋温≥37.7℃)持续超过1 h；③血流感染但原发感染部位不明确的：除血流感染外，未发现其他感染病灶；④继发血流感染：先于血流感染，患者存在其他部位感染，且其他部位分离出的病原菌与血培养结果一致，或其他先发感染部位无培养结果，但血培养的病原菌是此感染部位的常见致病菌。需同时满足①②③或①②④，如果同一患者血培养先后培养出2种及以上病原菌，仅纳入第1次的培养阳性结果。排除标准：①年龄≤17岁者；②单瓶血培养阳性者。

1.2 观察指标

纳入病例需收集的具体项目包括：病历号、年龄、性别、科室、检测标本、检测日期、检测结果、是否粒缺、粒缺时发热最高体温、血流感染部位、引起粒缺的原发疾病(血液系统恶性疾病、实体肿瘤、需使用免疫抑制药的自身免疫性疾病或肾脏疾病等)，阳性菌统计对甲氧西林、万古霉素的敏感性，阴性菌统计对药敏单上各药物的敏感性。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，两组间比较用t检验；计数资料用百分比表示，两组间比较用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般资料及临床特征

共纳入粒缺伴发热且发生血流感染的成年患者59例。平均年龄50.7±14.8岁，中位数年龄55岁，60岁及以上的患者占71.19%，男性30例(50.85%)。最高体温41℃，体温达到39℃以上的占27.12%。所有患者分为存活组和死亡组，两组间性别、年龄、体温均无统计学差异(均P>0.05)，见表1。

表1 中性粒细胞缺乏伴发热成人患者临床资料[n(%)]

分析基础疾病发现，52例(88.14%)为血液系统恶性疾病，4例(6.78%)为自身免疫系统疾病或肾脏病而使用免疫抑制剂后出现的骨髓抑制，3例(5.08%)为实体肿瘤化疗后出现的骨髓抑制，两组间差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。此外，常见的原发感染部位包括肺部、腹腔肠道、咽部牙周、导管等，其中有6例患者同时存在两个部位感染，肺部为最常见的原发感染部位，其中存活组有25例(48.08%)，死亡组有6例(85.71%)。其次，腹腔肠道共7例(11.86%)、咽部牙周共2例(3.39%)以及管路相关1例(1.69%)。有18例(30.51%)患者经反复查找，仍不能发现原发感染部位。

2.2 病原菌分布

本研究血培养共检出62株病原菌，其中3份病例同时培养出了2种病原菌，革兰氏阴性杆菌33株(53.23%)，革兰氏阳性球菌17株(27.42%)，真菌1株(1.61%)，其他病原体11株(17.74%)，具体情况见表2。排名前三位的革兰氏阴性细菌依次为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。分离出的革兰氏阳性球菌主要为葡萄球菌属，包括表皮葡萄球菌及金黄色葡萄球菌各4株，另外还包括屎肠球菌3株、肺炎链球菌4株。真菌为念珠菌属。在18例未明确原发感染部位患者中，分离出的细菌与总体相似，排名前四位的细菌依次为大肠埃希菌3株，铜绿假单胞菌3株、肺炎克雷伯菌2株和肺炎链球菌2株。

表2 粒缺伴发热成年患者血培养分离主要病原菌分布及构成比

2.3 病原菌耐药性

血培养分离出的主要革兰氏阴性杆菌的耐药性，见表3。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分别检出了1株对亚胺培南耐药的菌株。对大肠埃希菌敏感性相对较高的抗菌药物包括亚胺培南西司他丁钠(94.44%)、哌拉西林他唑巴坦(94.44%)、阿米卡星(94.44%)和头孢他啶(81.25%)。对肺炎克雷伯菌敏感性相对较高的抗菌药物包括亚胺培南西司他丁钠、阿米卡星、左氧氟沙星、头孢曲松、哌拉西林他唑巴坦(敏感性均为90.90%)，氨曲南敏感性100%，头孢他啶敏感性88.89%。铜绿假单胞菌对头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦、氨曲南、左氧氟沙星、阿米卡星敏感性均为100%，对哌拉西林他唑巴坦及亚胺培南西司他丁钠的敏感性分别为80%和60%。血培养分离出的革兰氏阳性球菌未发现对万古霉素耐药的菌株。但4株金黄色葡萄球菌中有2株为甲氧西林耐药，4株表皮葡萄球菌中有3株为甲氧西林耐药。

表3 大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌对抗菌药物的敏感率和耐药率[n(%)]

2.4 病原体感染与患者死亡情况分析

本研究中7例患者死于感染性休克或败血症，其中1例因感染导致肠道出血而失血性休克，有5例患者死亡时仍处于粒缺状态。剔除培养出2种病原体的3份病例，实际纳入统计56例。血培养分离出革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性球菌以及真菌的死亡率分别为13.33%、0%、100%(仅1株，死亡)。在死亡组中，革兰氏阴性菌感染占57.14%，真菌感染占14.29%，其他病原体感染占28.57%，见表4。

表4 两组患者病原体感染情况[n(%)]

3 讨论

本研究中，诊断为粒缺伴发热且发生血流感染的成年患者有1/3表现为高热，患者平均年龄为50.7±14.8岁。导致粒缺的基础疾病以血液系统恶性疾病为主，常见原发感染部位依次为肺部、腹腔肠道、咽部牙周和管路，血培养分离出的病原菌以革兰氏阴性杆菌为主，分离的主要病原菌依次为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，此分离结果与我国普通中性粒细胞缺乏患者感染的常见病原菌基本一致[2,7]。血培养分离出的革兰氏阳性菌以葡萄球菌为主，这与文献报道基本一致[8]。因此，基于本研究，推荐对于我院粒缺伴发热成年患者经验性抗感染治疗时考虑覆盖的病原菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌以及葡萄球菌。

血培养出耐药的革兰氏阴性杆菌，尤其是耐碳青霉烯革兰氏阴性杆菌，是粒缺伴发热血流感染死亡的独立危险因素[9]。本研究血培养分离出的革兰氏阴性杆菌耐药性方面，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分别检出了1株对亚胺培南耐药的菌株，与既往报道一致，革兰氏阴性杆菌对碳青霉烯的耐药率有逐渐上升的趋势[2]。与一般人相比，粒缺伴发热的患者更易发生多重耐药菌，尤其是耐碳青霉烯肠杆菌，应引起关注[10]。由于我院2019年7月份以前缺乏该类细菌对替加环素、磷霉素、粘菌素等药物的敏感性测定，因此缺乏相关数据。本研究中对肠杆菌科抗菌作用较好的药物包括亚胺培南西司他丁钠、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星等，与我国细菌耐药监测数据基本一致[10]。此外，在血培养分离出的革兰氏阳性球菌耐药性方面，4株金黄色葡萄球菌中有2株为甲氧西林耐药，4株表皮葡萄球菌中有3株为甲氧西林耐药。但所有菌株均对万古霉素敏感，未检出万古霉素耐药的葡萄球菌及肠球菌，结果与我国细菌耐药监测数据及文献基本一致[11，12]。

根据本研究的病原菌分布、耐药性并结合中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南[2]，推荐对于我院粒缺伴发热成年患者经验性抗菌药物的选择可根据以下两种情况选择其一：①血流动力学稳定、无器官衰竭、此前无耐药菌定植或感染等情况时建议选择头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、氨曲南+阿米卡星等；②血流动力学不稳定、器官衰竭、严重营养不良、既往存在耐药菌定植或感染病史等情况时建议选择碳青霉烯类(如亚胺培南西司他丁钠、美罗培南等)联合万古霉素或利奈唑胺，治疗后再根据情况行降阶梯治疗。

尽管有足够的抗菌药物治疗，中性粒细胞缺乏伴发热患者的死亡率为12%～42%[13]。本研究院内总死亡率为11.86%，较文献报道偏低，可能与本研究病例数较少有关。本研究结果显示，存活组与死亡组相比，基础疾病及病原菌种类均无统计学差异，这可能与总体例数及单个组别的例数偏少有关。因此，大样本、多中心的研究可能有助于确定粒缺伴发热患者的死亡风险预测指标。

本研究主要存在的局限性一是样本量偏少，统计可能存在偏差，特别是死亡率统计；二是缺乏粒缺伴发热成年患者与同期血流感染成年患者的比较，但本研究中病原菌的分布与耐药性结果，与文献报道基本一致[14-16]。因此，定期对本地区特定疾病人群的细菌分布及耐药性情况进行总结分析，对这类人群经验性抗感染治疗的药物选择十分重要，特别是粒缺伴发热患者，早期正确的经验性抗菌药物治疗对降低患者的严重并发症发生率和病死率尤为关键。