成智文，陈理华

(浙江大学医学院附属儿童医院新生儿科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，杭州 310052)

先天性颗粒细胞牙龈瘤(congenital granular cell epulis，CGCE)是一种发生于新生儿期罕见的口腔内良性肿瘤，通常发生于上颌前牙槽嵴的牙龈，目前病因不明。CGCE最早于1871年由诺伊曼提出，因此被称为诺伊曼瘤[1]，也称为先天性颗粒细胞瘤、颗粒细胞成纤维细胞瘤、先天性颗粒细胞成肌细胞瘤。近年来，国内外关于CGCE的报道有限，截至目前已报道了约250例CGCE患者[2]，其中我国大陆和香港共报告CGCE患者15例[3]。据文献报道，CGCE的发病率约为0.000 6%[4]。CGCE一般多为偶发病例，无家族遗传倾向[5]。许多发生于口腔黏膜的软组织肿瘤的外观与CGCE具有相似性，给疾病诊治带来极大困难，因此临床应注意进行鉴别诊断。由于CGCE在产妇孕晚期即可发病，孕期的B超检查对CGCE的早期诊断具有重要意义，且产前超声具有操作简单、无创、可重复监测等优点。随着医学研究的不断深入，国内外对CGCE治疗方法的研究也逐渐增多。现就CGCE的临床诊治进展予以综述。

1 CGCE的临床诊断

1.1产前超声 CGCE产前主要通过B超检查进行初步诊断，大多在妊娠晚期被发现[1]。CGCE的超声影像表现为明显的突出于口腔的低回声肿块，并伴有血管分支[6]。也有CGCE由于肿块过大导致胎儿口腔阻塞，引起羊水过多，通过B超检查被发现[7]。由于肿块过大可能对孕妇阴道分娩以及剖宫产造成一定干扰，在胎儿时期发现肿瘤有助于妇产科医师提前做好准备工作以及干预计划[8]。据文献报道，产前超声大多在孕26～38周时发现肿块，最早在孕26周发现病变，表明CGCE多发生于孕晚期[9]。目前国内外尚无CGCE在孕26周前被超声检查发现的病例报道，考虑可能与肿块体积过小或者发病时间有关，具体原因目前尚不明确。Kusukawa等[10]发现，CGCE的大小可能与胎儿体重有关。产前超声检查的局限性是仅能显示突出于口腔的低回声肿块，提示存在CGCE的可能，但是不能确诊CGCE。

1.2特征性的临床表现 CGCE的特征性临床表现对其诊断具有一定的提示作用。CGCE是一种罕见的良性间叶瘤，常起源于上颌前牙槽嵴的牙龈。CGCE主要发生于新生儿时期，女性与男性发病率之比为(8～10)∶1；CGCE的外观是一个边界清晰、无柄或有蒂的肿块，表面通常被光滑的粉红色黏膜覆盖，部分黏膜表面可能会有红斑或溃疡，肿块直径一般为1～2 cm，最大直径可达9 cm[11]。CGCE在上颌骨的发生率是下颌骨的2～3倍，多为单发病灶，约10%的病例显示合并多个病灶，在多发病灶中，病变可同时累及上颌骨和下颌骨[12]。CGCE大多仅累及患儿上颌牙龈处，不会累及牙齿及其他部位。

1.3病理检查

1.3.1组织病理学特点 电子显微镜下，CGCE特征性的组织病理学特点为肿瘤细胞由大量的多角形或梭形细胞组成条状或巢状结构且边界清晰，细胞质为嗜酸性颗粒状，细胞核小而深，未见有丝分裂，肿瘤细胞中间可见丰富的毛细血管网，部分瘤体表面覆盖层状鳞状上皮细胞[13]，部分肿瘤细胞中间有少许间质细胞、细胞质透明小球以及小的外周神经累及[14]。有文献报道，部分CGCE患儿的肿块在母体内受到创伤导致其存在组织学变异，主要表现为肿瘤细胞由纤维化细胞以及梭形细胞组成[2]。还有些CGCE的病理结构中可见特殊的毛细血管网，偶有牙源性上皮细胞呈巢状或条索状分布于肿瘤细胞间，部分可见少许淋巴细胞浸润[1]。

1.3.2免疫组织化学特点 CGCE患儿对可溶性酸性蛋白、CD31、CD34和层粘连蛋白、抑制素α、嗜铬粒蛋白、角蛋白、纤维蛋白、钙蛋白及平滑肌肌动蛋白等均缺乏免疫反应性，而对波形蛋白和神经元特异性烯醇化酶则呈阳性反应[15]。有文献报道，2例 CGCE患儿对CD68和泛单核细胞抗原呈阳性反应，而对溶菌酶抗体、组织细胞源性类上皮细胞则呈阴性反应，而且可以在纤维连接蛋白和层粘连蛋白胞质内染色[16]。表明肿瘤细胞可能存在细胞外基质蛋白合成和分泌紊乱，对CGCE的免疫组织化学诊断具有重要意义。

1.4鉴别诊断 临床上许多发生于口腔黏膜的组织肿瘤的外观与CGCE相似，需要注意鉴别诊断，以免造成误诊。例如，CGCE与儿童颗粒细胞牙龈瘤(granular cell tumor，GCT)均是发生于婴幼儿期罕见的软组织肿瘤，CGCE与GCT外观相似，且GCT的病理类型也与CGCE相似，给CGCE的诊断、治疗以及预后管理造成一定困难[17]。因此，临床上需要对CGCE和GCT进行鉴别。一般GCT病变多发生于成年人，且全身各个部位均可发病，女性与男性的发病率之比约为2∶1；而且GCT在儿童中较少见，发生于口腔的GCT多累及舌黏膜，肿瘤直径大多<6 cm，约13%的患者显示有多发病灶[18]。在组织病理结构上，GCT由多角形嗜酸性颗粒细胞组成，表面覆盖的鳞状上皮呈假上皮瘤样增生，免疫组织化学检测结果显示，对可溶性酸性蛋白、神经元特异性烯醇化酶、髓鞘蛋白、层粘连蛋白呈阳性反应，且GCT患者通过外科手术切除后偶有复发，极少数有恶变的可能，见表1[19]。

表1 CGCE与GCT的鉴别诊断

除GCT外，CGCE还需与婴幼儿黑色素神经外胚瘤相鉴别。由于婴幼儿黑色素神经外胚瘤的发病年龄、外观均与CGCE患儿相似，且病理组织结果也具有相似性，在缺乏其特征性的黑色素时很容易与CGCE混淆，因此需要通过病理检查与CGCE进行鉴别诊断。婴幼儿黑色素神经外胚瘤主要由两种细胞组成：①黑色素大细胞，一般呈多边形，核大而圆，胞质多含黑色素，排列呈条索或腺泡样结构，免疫组织化学显示对可溶性酸性蛋白、抗黑色素瘤特异性单抗、细胞角蛋白呈阳性反应；②神经母细胞，细胞小而圆，核深染，少有黑色素，免疫组织化学显示对突触素、神经胶质酸性蛋白、可溶性酸性蛋白呈阳性反应；还有一些罕见肿瘤(如周边性牙源性纤维瘤)，是位于牙龈区域的颗粒细胞肿瘤，但大多发生于成年人，肿瘤细胞中含有大量的牙源性上皮细胞，因此可与CGCE进行鉴别诊断[14]。

值得注意的是，部分CGCE患儿在母体中受到某些外界刺激或胚胎期发生退行性病变也会表现出非典型病理特征(如纤维化变性或梭形细胞异常增殖)，因此也需要与某些相关疾病进行鉴别，如纤维化化脓性肉芽肿、婴儿肌纤维瘤病、横纹肌瘤以及幼年性黄色肉芽肿[20]。CGCE患儿出现反应性或创伤性改变后，可导致正常的上皮细胞出现炎症或坏死，病理组织结构表现为缺乏正常CGCE患儿典型的巢状或带状组织结构；而纤维化化脓性肉芽肿病理结构主要表现为覆盖于肿瘤细胞表面的上皮细胞出现萎缩性或溃疡性病变、有血管瘤样丰富的血管结构以及纤维黏液样组织结构，且病变组织中含有大量的炎症细胞[21]。婴儿肌纤维瘤病一般表现为累及婴幼儿下颌骨的局限性结节，组织病理特征主要为由卵圆形或梭形的成纤维细胞排列成交织束状或漩涡状，间质可呈黏液样，有丰富的毛细血管增生[22]。而横纹肌瘤主要好发于男性婴幼儿，由成熟的横纹肌细胞组成，为边界清晰的良性肿瘤。电子显微镜下，横纹肌瘤由紧密的圆形或多边形细胞组成，胞质深红，也为细颗粒状，但与CGCE不同，其胞核圆且为空泡状，核常偏位，而且一般肿瘤细胞内可见横纹和杆状结晶；横纹肌瘤细胞一般无异型也无核分裂，周围可见网状纤维围绕，有少许毛细血管，免疫组织化学特点为对可溶性酸性蛋白、肌红蛋白、肌间线蛋白呈阳性反应[21]。总之，为了提高临床医师对CGCE诊断的准确率，需要根据CGCE的临床特征、组织病理学以及免疫组织化学特点与其他疾病进行鉴别诊断。

2 CGCE的治疗

2.1保守治疗 保守治疗主要适用于肿瘤体积小、直径<2 cm且不影响喂养和呼吸的CGCE患儿，同时还应排除神经外胚层肿瘤等恶性疾病[23]。有文献报道，在不影响喂养和呼吸的情况下，CGCE可保守观察，大多数患儿的肿块于1周岁左右自行消退，且不影响牙列的发育[24-25]。Ritwik等[26]报道了1例CGCE患儿，就诊年龄为生后21 d，其肿块直径约为1.5 cm，家长自述肿块有逐渐缩小趋势，排除肿块恶性病变后，遵循家长意愿该病例未采取手术切除治疗，而是采取口腔科专家建议，第一个月每周随访1次，其后每月随访1次，16月龄时肿块直径缩小至2 mm；同时，该报道还总结了8例保守观察的病例，最长随访时间5年，结果发现肿块多在1周岁左右自然消退，且牙列发育未受影响。鉴于CGCE在出生后呈逐渐消退的趋势，因此建议对于直径<2 cm且不影响喂养、呼吸的CGCE患儿，在排除恶性病变后，可采取保守观察治疗。观察期间需要得到家长充分的理解并培训家长合理的喂养方式，同时还应制订合理的随访计划，以降低CGCE患儿保守治疗失败率，避免接受不必要的手术。

2.2手术切除治疗 手术切除是目前治疗CGCE的主要方式，即于全身麻醉下行外科手术单纯切除[27]。手术切除CGCE简单快速、失血少、切口愈合快。即使手术切除不完全亦无复发或恶变，因广泛根治性手术切除的方法可能会损害患儿未来牙槽的发育，因此暂不推荐使用。虽然CGCE无恶变风险，但对于影响患儿呼吸及喂养的CGCE也应及时行手术切除治疗，切除手术在患儿出生后数天内即可进行。除单纯全身麻醉下手术切除治疗外，亦可使用二氧化碳激光进行手术切除[28]。由于部分CGCE患儿出生后肿块有缩小的趋势，因此有学者提出了一种联合治疗的方法，即对于CGCE患儿首先观察2个月，待肿块体积缩小，且患儿肝肾功能逐渐发育成熟时，再行手术切除；但联合治疗2个月后患儿肿块体积未见缩小，考虑到喂养影响以及父母的焦虑情绪，最终可对CGCE采取手术切除[29]。CGCE手术治疗的总体疗效佳且安全性好，但有术后出现上颌骨发育不良的报道，考虑可能与手术破坏原牙发育有关[30]。因此，考虑到CGCE可能造成患儿的喂养困难、潜在的呼吸困难风险以及父母的焦虑情绪，临床医师应向患儿父母说明保守观察、立即手术切除和联合治疗的优缺点，从而制订最佳的治疗方案。

2.3并发症治疗 手术切除CGCE后患儿可能会出现牙槽嵴缺损，导致牙弓不完整。有学者建议对于手术切除后造成的牙槽缺损应早期行牙龈骨膜成形术，尽早恢复牙槽的连续性[30]。有个案报道，CGCE患儿手术后2周在患处萌发出一颗新生儿牙，为了避免发生牙齿自行脱落后出现窒息风险，患儿出院后4周，在口腔科局部麻醉下拔除了该切牙[17]。一般新生牙的发生与患儿乳牙牙胚表面位置有关，该新生牙的出现是否与手术切除肿瘤后刺激或牙龈瘤有关，还需进一步研究证明。

3 CGCE的预后

目前国内外CGCE手术切除后均无复发病例。采取合理的手术方式切除CGCE，一般并不会影响患儿的牙齿发育[24]。CGCE预后良好，即使未完全切除，目前也无肿瘤复发及恶变的报道[21]。目前国内外CGCE的手术切除时间最早为出生后第3天，最晚为出生后第7天，手术切除方式仍以传统全身麻醉下手术切除为主，预后均良好，患儿大多于术后3～6 d出院，其生长发育及喂养均未受影响，且未见复发及恶变。另外，有部分患儿在出生后CGCE逐渐停止生长，且随着患儿长大，CGCE逐渐变小甚至完全消退。有文献报道，CGCE并不与任何综合征或遗传缺陷相关，因此患者也无额外畸形或遗传生殖系突变的风险[2]。

4 小 结

CGCE是一种极为罕见的良性肿瘤，因其外观与部分恶性肿瘤相似，因此需要注意与之鉴别。产前B超检查对于CGCE的早期诊断具有良好的预测价值，但有待进一步研究证明。目前国内外对于CGCE患儿是否需要手术治疗仍存在争议，临床主要根据CGCE肿块大小、对患儿喂养及呼吸影响的程度以及家长的焦虑情况，选择保守观察、手术切除或联合治疗等方式。CGCE预后良好，无恶变及复发。目前CGCE的组织细胞来源尚未完全阐明，相信随着相关技术的发展以及CGCE发病机制的明确，可为CGCE的诊治提供帮助。