吴玛丽，代芳芳，杨冬咏，郑雅静，程艳香

(武汉大学人民医院妇产科，武汉 430060)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄妇女最常见的内分泌疾病，患病率为8%～13%[1]。有调查显示，中国19～45岁女性PCOS患病率为5.6%[2]。另有研究表明，PCOS的核心病因和主要的内分泌特征是高雄激素血症(hyperandrogenemia，HA)和胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)[3]。目前国内比较认可的成人PCOS诊断标准根据鹿特丹标准制定，至少符合以下两个标准即可诊断PCOS，①少或无排卵(排卵障碍)；②临床和(或)生化高雄激素症；③超声检查出多囊卵巢的形态[4]。由于PCOS涉及多个途径，也缺乏共同的线索，其表现出多因素的特性和症状的异质性。PCOS患者常伴月经紊乱、HA、不孕、肥胖、IR、卵巢变化、多毛症、痤疮等内分泌、生殖和代谢疾病[5]。目前其发病机制及治疗均不确切，除传统临床治疗外，还出现了许多治疗PCOS症状的相关药物或选择。现就目前PCOS治疗相关的研究成果予以综述，主要包括通过调节生活方式(主要是饮食)、药物、胃部手术改善PCOS症状；通过药物降低血清雄激素水平、改善IR和氧化应激；运用药物、辅助生殖技术以及手术诱发排卵[1,6-7]，以期为PCOS的临床治疗提供思路。

1 针对肥胖的治疗

肥胖与脂肪因子分泌异常、血清游离脂肪酸升高及脂肪组织类固醇激素功能异常相关代谢紊乱有关，引发轻度慢性炎症、IR[8]。改变生活方式是目前PCOS的一线治疗方法。对于超重或肥胖女性，可通过适度减轻初始体重(5%～10%)改善PCOS相关症状[9]。生活方式干预(饮食、锻炼和行为管理)对患者的健康、新陈代谢、排卵障碍和心理均有益处[10]。

1.1传统疗法

1.1.1低碳水化合物饮食(low-carbohydrate diet，LCD) LCD指限制碳水化合物摄入，相应增加蛋白质和(或)脂质摄入，以控制或预防疾病的饮食结构[11]。LCD能有效减轻肥胖PCOS患者的体重、降低胰岛素和血糖水平，改善IR[12]。LCD治疗可显著改善PCOS患者的体质指数(body mass index，BMI)、IR指数，并降低其血脂、睾酮、卵泡刺激素和性激素结合球蛋白的水平[13]，可能是肌醇和D-甲酰肌醇的转换异常导致两者比例不协调，从而产生IR。LCD可通过恢复肌醇和D-甲酰肌醇转换平衡改善IR，降低雄性激素水平，以恢复PCOS患者的月经周期和卵母细胞质量[13]。由此可见，LCD作为一种改变生活方式的无创性治疗，能避免口服药物引起的不良反应，有效改善PCOS患者的BMI及IR等，但需要根据患者自身情况科学有效地设计LCD方案，并坚持治疗。

1.1.2垂直袖状胃切除术 垂直袖状胃切除术包括腹部中线剖腹术和胃外部化手术，使用ETS 35 mm订书枪切除胃外侧80%，留下与食管连续的管状残胃，然后将胃袖重新整合到腹腔中，最后逐层关腹[14]。垂直袖状胃切除术不仅可改善空腹血糖、降低三酰甘油水平，还能减少食物摄入量，起到减轻体重的作用；还能降低基础皮质酮水平，进而改善PCOS患者压力诱导的下丘脑-垂体-肾上腺轴[15]。另有研究表明，与非PCOS患者相比，垂直袖状胃切除术后1年 PCOS患者的BMI变化较大，表明垂直袖状胃切除术可有效改善肥胖PCOS患者的体重，并有助于提高其妊娠率[16]。垂直袖状胃切除术作为一种有创手术，减重效果很好，但可能存在手术并发症，需综合患者各方面因素(如禁忌证、合并症)以及PCOS的严重程度决定是否手术。

1.2新兴疗法

1.2.1肉碱 肉碱常作为微量营养素，分为左旋肉碱和右旋肉碱两类。经左旋肉碱治疗3个月PCOS患者后的BMI降低、胰岛素敏感性和血脂水平显著改善[17]。Samimi等[18]提出，服用肉碱12周PCOS患者的体重减轻、BMI降低、腰围和臀围缩短，且血糖得到有效控制。此外，左旋肉碱可改善氯米芬耐药PCOS患者的排卵质量和妊娠率[19]。综上，肉碱可减轻体重、改善PCOS症状，但应行个体化治疗，注意控制使用剂量，以避免不良反应的发生。

1.2.2奥利司他 奥利司他作为一种减肥药，可有效减轻体重、降低BMI、控制腰围和腰臀比、提高排卵率和受孕率，改善IR[20-21]。奥利司他和炔雌醇环丙孕酮片联用，除可降低体脂外，还能有效降低雄激素水平，减少不良反应[22]。目前，奥利司他被推荐作为减肥药物，与口服避孕药联合可降低雄激素水平，而其与更多其他药物联合治疗的疗效仍有待继续探索。

1.2.3利拉鲁肽 利拉鲁肽是长效胰高血糖素样肽-1类似物，能促进血糖平衡，减轻体重[23]。利拉鲁肽可显著降低肥胖PCOS患者的体重及腰围，其与二甲双胍联合应用可进一步改善患者体内的雄激素水平，提高药物耐受性[24]。利拉鲁肽是长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂(一种新兴治疗药物)，能明显改善PCOS患者的雄激素水平，其具体治疗机制、治疗用量、使用方法尚未明确，仍有待进一步研究。

目前PCOS大致分为肥胖型和非肥胖型，对于肥胖型PCOS患者，调整生活方式是首选治疗措施，其中饮食调节是主要改变方式，并辅助适当体育锻炼，治疗效果较好；对于严重肥胖PCOS患者，胃部手术治疗能够有效减轻体重，改善症状。此外，新兴治疗药物的疗效和作用机制正在研究中，肉碱、奥利司他等的治疗机制和最佳治疗剂量仍需继续探索。

2 降低血清雄激素水平

2.1口服避孕药 口服避孕药作为HA的一线治疗[25]，通过抑制卵巢雄激素产生以及增加性激素结合球蛋白来降低雄激素水平并阻断雄激素的作用[26]。Sahu等[27]提出，口服避孕药可降低黄体生成素和雄激素的水平，并提高卵巢基质血管的抵抗指数和搏动指数，从而减少PCOS患者卵巢基质血管生成。口服避孕药被指南推荐作为PCOS的传统用药，能有效降低PCOS患者体内雄激素水平，改善HA，但可引发静脉血栓等并发症，用药时需动态调整用量及治疗方案，并定期行双下肢动静脉彩色多普勒超声检查。

2.2抗雄激素疗法 抗雄激素疗法指通过竞争性拮抗雄激素受体(如氟他胺)或抑制5α-还原酶(如非那雄胺)防止睾酮转化为更有效形式(5α-二氢睾丸激素)[26]。Ryan等[28]证实，氟他胺可使卵巢CYP17A1(雄激素合成的关键基因)表达水平恢复正常，改善排卵前卵泡频率，并可降低血浆雄激素水平。抗雄激素疗法可改善HA症状，如多毛、闭经等。非那雄胺临床多推荐用于多毛症或脱发，但抗雄激素疗法存在一定风险，用药时需谨遵医嘱，并定期检测激素水平。避孕药是伴血清雄激素水平升高PCOS患者首选治疗药物，抗雄激素疗法也是PCOS的主要治疗方法，两者均能有效降低PCOS患者的雄激素水平，后者改善多毛、脱发、闭经等与HA相关症状的效果更显著。

3 改善IR

3.1二甲双胍 二甲双胍是一种胰岛素增敏药物，1994年首次被报道用于治疗PCOS，其可降低患者胰岛素水平和改善HA，促进月经正常和自发排卵，改善PCOS患者临床症状[29]。其机制主要为上调胰岛素样生长因子结合蛋白和性激素结合球蛋白水平，从而减少胰岛素和雄激素水平等抑制PCOS发生和发展[30]。另外，二甲双胍与其他药物联用可提高其治疗效果，如二甲双胍和氟他胺联合应用可上调肠道雌激素受体α的基因表达，下调雄激素受体的表达，激活蛋白激酶B、胰岛素受体和促分裂原活化的蛋白激酶1等胰岛素信号通路，从而降低血浆雄激素指数、改善卵巢初级卵泡频率和排卵前卵泡频率[31]。二甲双胍作为PCOS经典用药，可改善IR，目前研究者正在探寻其与其他药物联用的效果，以期寻找到更多治疗PCOS的途径及提高疗效的新兴药物。

3.2维生素D 维生素D是一种脂溶性维生素，可提高PCOS合并IR患者的25-羟维生素D水平，调节人黄体化颗粒细胞抗米勒管激素信号，从而改善症状(多毛、空腹血糖升高)，降低血浆总睾酮激素水平、游离雄激素指数、血清高敏C反应蛋白水平，提高性激素结合球蛋白水平、总抗氧化能力[32-34]。目前维生素D主要用于治疗IR，但其治疗剂量及具体治疗机制需进一步探索。

3.3他汀类药物 他汀类药物是一种β-羟基-β-甲戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，目前分为真菌类他汀类药物(如辛伐他汀)和合成类似物(如阿托伐他汀)两大类，其改善PCOS患者症状机制为：①抑制G蛋白(如Ras、Rab)异丙基化抑制膜间质细胞增殖；②阻断甲羟戊酸途径，耗尽多元醇(成熟有功能的胰岛素样生长因子-1和胰岛素受体形成所必需的物质)，减少卵巢中的胰岛素作用；③甲羟戊酸减少可使氧化应激、炎症等反应降低[35]。Duleba等[36]证实，辛伐他汀可显著降低PCOS患者血清睾酮、黄体生成素水平。他汀类药物主要用于调节心血管疾病患者的血脂水平，目前作为一种新兴药物用于PCOS治疗，其治疗机制及用药选择均需要继续探索。

IR作为PCOS发病的主要内分泌特征，目前研究较广泛，肥胖PCOS患者伴IR，主要使用胰岛素增敏剂(二甲双胍)治疗，而他汀类和维生素D可能是PCOS治疗的新方向，但其疗效目前仍无确切定论。

4 诱导排卵、调节月经周期

4.1氯米芬(经典药物) 氯米芬一直是PCOS患者的标准一线促排卵药物，排卵率约85%，妊娠率为35%～40%[37]。氯米芬可通过竞争性与核雌激素受体结合，降低雌激素产生，使促性腺激素分泌增加，诱导卵泡生长[38]。但氯米芬可导致子宫内膜发育受损以及宫颈分泌物异常，影响生育能力。目前，临床已逐步用来曲唑或来曲唑+二甲双胍替代氯米芬，以提高临床妊娠率，对于氯米芬抵抗或来曲唑治疗无效者，可同时行促性腺激素等促排卵治疗[39-40]。

4.2来曲唑(一线药物) 来曲唑是一种高度选择性芳香化酶抑制剂，可更有效增加排卵，提高PCOS患者妊娠率和活产率，被批准作为无排卵PCOS患者的一线治疗药物[41]。来曲唑可通过抑制雌二醇合成降低雌激素水平，抑制对下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈，促使卵泡刺激素释放迅速增加，从而驱动卵泡生长和排卵[42]。来曲唑用于PCOS治疗的最佳疗程及剂量仍不明确，且不可忽视其所致的多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征等并发症。

4.3腹腔镜卵巢打孔术 腹腔镜卵巢打孔术治疗无排卵PCOS的数据已得到验证[43]，但其具体作用途径尚不清楚。有研究认为，腹腔镜卵巢打孔术通过破坏产生雄激素的卵巢组织减少雄激素向雌激素外周转化，以将雄激素主导的卵泡内环境转变为雌激素环境，并通过纠正卵巢-垂体反馈的紊乱，恢复正常激素环境[44-45]。腹腔镜卵巢打孔术是药物促排卵无效或耐药后的二线促排卵治疗。手术促排卵与药物促排卵的效果无明显差异，但手术可能导致卵巢的过度损伤以及盆腔粘连等并发症[46]。因此，采用腹腔镜卵巢打孔术治疗无排卵PCOS目前尚存争议。

4.4辅助生殖技术 辅助生殖技术可提高PCOS患者妊娠率，在一线或二线促排卵治疗失败情况下，体外受精/胞质内精子注射可作为无绝对适应证PCOS患者的三线治疗[47]。体外成熟治疗证实，辅助生殖技术可消除卵巢过度刺激综合征的风险[48]。随着辅助生殖技术的逐渐成熟，副作用更小的辅助生殖技术将用于有生育要求PCOS患者的治疗。

4.5针灸 针灸可显著降低IR指数和胰岛素水平，改善IR[49]。针灸亦可促进β-内啡肽产生，从而影响促性腺激素释放激素分泌，诱导排卵，改善排卵和恢复正常月经周期[50]。目前针对针灸治疗PCOS症状的研究样本量小、穴位选择缺乏一致性，故其改善排卵的治疗效果尚未得到普遍认可[51]，仍需要进一步研究的证实。

4.6中药 中草药可显著缓解PCOS症状，但因草药命名、无法量化研究等因素，难以推广[52]。Meta分析显示，中药联合来曲唑治疗PCOS的周期排卵率、妊娠率和症状改善总有效率均高于来曲唑单独治疗[53]。苍附导痰汤是一种最常用于痰湿型PCOS治疗的中药方剂之一，该方剂主要由苍术、香附、陈皮、枳壳、茯苓、胆南星、半夏、甘草等草药组成[54]。Xu等[55]通过生信分析研究得出，苍附导痰汤可通过影响磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、IR、Toll样受体、促分裂原活化的蛋白激酶和晚期糖基化终末产物、晚期糖基化终末产物受体通路改善月经周期和不孕症。我国古代民间治疗PCOS的药方能有效治疗不孕症，但其具体机制也不明确，且草药成分与PCOS疗效的关系亦无法明确，故仍需继续探究。

月经紊乱、妊娠率较低、有生育要求是我国PCOS患者就诊的主要原因。促排卵药物是妊娠率较低且有生育要求PCOS患者的首选治疗药物，可提高妊娠率，但其副作用不可忽视，故需要结合辅助生殖技术、中草药、针灸等治疗方式，根据患者自身情况选择适当的治疗。

5 改善氧化应激

5.1褪黑素 褪黑素是由松果体分泌的激素，可参与调节昼夜节律，是强抗氧化剂和自由基清除剂，可保护成熟过程中的卵泡[56]。Zhang等[57]的实验证实，褪黑素可通过褪黑素1受体和p53调节信号通路上调小鼠谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶水平，并可提高总抗氧化能力，从而延缓卵巢衰老，提高生育能力。此外，褪黑素可降低黄体颗粒细胞中诱导型一氧化氮合酶和一氧化氮水平；增加核转录因子红系2相关因子2及其下游靶标血红素加氧酶1的转录水平，起到抗炎和抗氧化作用，以延缓卵巢衰老，提高卵母细胞质量[58]。现已证实，某些褪黑素氧化应激通路与延缓卵巢衰老、提高卵母细胞质量有关[59-60]，但临床褪黑素的用药剂量仍不明确。

5.2益生菌 益生菌是一种有助于肠道微生物平衡的有机物，可在肠道内产生短链脂肪酸，起到抗炎、抗氧化作用[61]。Ostadmohammadi等[62]研究证实，益生菌补充剂可提高PCOS患者血清性激素结合球蛋白水平，显著降低血清总睾丸激素、高敏C反应蛋白和丙二醛水平。此外，益生菌还可调节炎症因子的信号通路，产生抗氧化代谢物质，改善炎症和氧化应激[63]。益生菌与肠道菌群关系密切相关，但肠道菌群与PCOS症状的关系尚不清楚。

6 小 结

PCOS是一种病因不明、临床症状多样的内分泌疾病。因此，治疗PCOS时，个体化治疗和联合用药非常关键[4]。目前，PCOS被认为是一种代谢异常性生殖内分泌疾病，对于肥胖型PCOS患者，推荐以调整生活方式为主，如通过LCD结合适当体育锻炼减轻体重，缓解症状；对于年轻PCOS患者，以调整月经周期为主要目的，如口服避孕药缓解多毛或痤疮症状，降低血清雄激素水平；对于有生育要求的育龄PCOS患者，推荐使用来曲唑促排卵，以提高妊娠率。此外，新型治疗药物不断涌现，如奥利司他、他汀类药物、褪黑素、维生素D，但其疗效仍有待进一步研究的确定。深入研究PCOS的确切病因、诱发因素以及与临床治疗间的关系，才能提供新的PCOS治疗思路，以制订更科学、有效的临床治疗方案。