韩晓燕 方 曙 张妍蓓

近年来，肺癌发病率、死亡率已居中国恶性肿瘤之首，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占肺癌总数的80%～85%, 60岁以上年龄组占NSCLC发病数的40%。NSCLC易造成老年衰弱和癌性疼痛，老年衰弱是一种非特异性状态，其生存的代偿能力逐步衰弱，致使机体的抗应激能力降低、易损性增加，导致其降低甚至丧失基本生活自理能力。癌性疼痛，也称癌痛，可使部分患者出现爆发性剧烈疼痛从而饱受疾病折磨，失去治疗信心甚至导致自杀。对于大部分首次确诊即是晚期的老年肺癌患者，减缓其临床症状、提高其生存质量的姑息治疗成为此类患者治疗的重要措施之一。目前，针对实体肿瘤的微创介入治疗获得了良好的疗效，其中I粒子植入治疗作为一种剂量精准的、不良反应少的局部疗法受到医师及患者的广泛青睐。本文回顾性分析了CT引导下I粒子靶向植入瘤体内治疗老年NSCLC患者的疗效及对患者癌性疼痛和衰弱状态的影响，以期为此类患者临床治疗方式的选择提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月至2019年2月安徽医科大学第一附属医院老年呼吸与危重症科收治的80例老年NSCLC患者(男性63例，女性17例)，根据是否接受粒子局部介入治疗分为试验组和对照组，各40例，其中采取粒子植入治疗联合静脉化疗的40例患者为试验组，仅接受静脉化疗的40例患者为对照组。纳入标准：年龄≥60岁；病理活检为原发性病灶；拒绝手术或无手术适应证；无肝、肾功能严重异常，卡氏功能状态评分(Karnofsky，KPS)>60分，预计生存期≥3个月。排除标准：存在精神心理疾病；存在广泛转移病灶或严重合并症；存在免疫功能紊乱、急慢性感染期、肝肾功能不全者；有凝血功能障碍(血小板≤50×10/L，凝血酶原活动度<40%，凝血酶原时间>18 s)者。两组一般资料均衡、可比。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 试验组

1.2.1.1 化疗方案 静脉化疗方案:紫杉醇(江苏奥赛康药业有限公司，国药准字E201002,10 mL:60 mg)175 mg/m或吉西他滨(江苏豪森药物集团有限公司，国药准字H20030104,0.2 g)1 250 mg/m+顺铂(江苏豪森药物集团有限公司，国药准字H20040813,6 mL;30 mg)75 mg/m，21天为一个周期，所有病例均按时接受6～8个周期的静脉化疗，部分患者后续接受单药维持治疗。

1.2.1.2 粒子植入方案 物品准备：I放射性籽源(君安医药有限公司，国药准字H20041695，粒子活度0.6～0.8 mCi，半衰期59.6天)，治疗计划系统(Treatment planning system，TPS)(购自北京航天科霖有限公司)，穿刺针(规格为18 G)，粒子植入枪，64排螺旋CT(购买自美国GE公司)。处方剂量为110～140 Gy，粒子活度选择0.6～0.8 mCi,在TPS指导下一次性植入全部粒子;在粒子植入术1周后确认无严重并发症的患者，对其给予静脉化疗。植入粒子流程：①操作前准备，签署手术知情同意书；术前3天内行胸部CT检查，确定瘤体的位置、大小及与周边重要脏器的距离，将CT图像输入TPS由物理师和临床医师共同制定术前计划，必要时可行增强CT或PET-CT以确定靶区范围。②具体过程：首先让患者按照TPS计划进行体位摆放，然后经CT扫描再次确认手术体位，使用栅栏定位器及皮肤记号笔标记进针点同时记录进针角度，根据计算机上测量的各点进针深度，插入植入针在确定病灶远端位置后依次以0.5 cm间距进行退针并将最后一颗粒子植入在病灶边缘处，确保治疗范围。为验证植入结果是否符合术前计划，在术中及术后可行CT扫描，再分析验证其结果，必要时进行及时补种。③术后处理：手术完成后立即复查胸部CT，了解是否出现血、气胸等并发症，并给予止血、吸氧等处理措施，24小时内密切严密监测生命体征，避免迟发性气胸发生。

1.2.2 对照组 静脉化疗方案：顺铂75 mg/m+紫杉醇175 mg/m或吉西他滨1 250 mg/m，21天为一个周期，按期进行连续化疗直至患者评分无法继续化疗或者死亡。所有病例均接受6～8个周期的静脉化疗，部分患者接受单药维持治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 近期临床疗效 在治疗后第6个月对两组患者随访复查胸部 CT，采取实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)对肿瘤治疗进行疗效评估，标准分为：完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD)，其中CR+PR为有效,有效率=(CR+PR)例数/总例数×100%。

1.3.2 衰弱状态评价 在治疗前及治疗后1、6个月分别采用Fried衰弱表型量表(frailty phenotype，FP)进行衰弱评估，计算每个患者的FP评分，统计两组患者衰弱评分情况。该FP量表是美国Fried教授以“衰弱循环”基础理论发明的，包括5个评价指标：握力下降、低体力活动、自述疲乏感、步速缓慢和无意识体质量下降，其中达到一项标准计1分，划分标准分为：0分为非衰弱，1～2分为衰弱前期，3～5分为衰弱。

1.3.3 癌痛评价指标 治疗前及治疗后1、6个月对患者癌痛程度通过视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)进行评估。癌痛评价标准如下：1～3分为轻度疼痛；4～6分为中度疼痛；7～10分为重度疼痛。计算每个患者的VAS评分,统计两组患者癌痛评分情况。

1.3.4 随访 起始事件定义为患者首次治疗时间,终点事件定义为随访结束、死亡或失访。从起始事件到终点事件的间隔定义为生存时间,以月计算。以下情况做截尾处理：失访、死于其他原因或随访结束时依旧存活的患者作为删失。随访到2020年2月并且记录死亡患者的死亡时间，比较两组生存时间。

2 结果

2.1 疗效比较 试验组40例患者均成功完成手术，每例患者植入粒子数量为30～180粒。在治疗后6月，试验组临床治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(

P

<0.001)。见表2。

表2 两组临床疗效对比

2.2 衰弱状态比较 两组不同时间点FP评分进行重复测量资料方差分析,组间FP评分水平存在差异(

P

<0.05)，同时存在时间效应(

P

<0.05),不存在交互效应(

P

>0.05)。见表3。

表 3 两组不同时间点FP评分对比分)

2.3 癌痛评分比较 两组不同时间点VAS评分进行重复测量资料方差分析,组间VAS评分水平存在差异(

P

<0.05), 同时存在时间效应(

P

<0.05)，不存在交互效应(

P

>0.05)。见表4。

表4 两组不同时间点VAS评分比较分)

2.4 生存情况比较 两组患者生存时间比较，差异有统计学意义(

χ

=4.239，

P

=0.039)。见图1。

图1 80例老年NSCLC患者生存曲线

3 讨论

I放射性粒子瘤体内永久性植入术是将持续释放γ射线的I放射性粒子近距离照射肿瘤细胞，对细胞内DNA、蛋白质进行结构性摧毁，阻断其有丝分裂导致细胞坏死。该方法的疗效在前列腺癌的治疗中得到充分验证。本研究经CT引导I粒子对晚期老年NSCLC患者进行瘤体内靶向性植入局部介入治疗，试验组患者自接受治疗后第6个月总有效率为65.00%，对照组为30.00%，两组差异显著(

P

<0.05)，提示局部介入治疗联合静脉化疗的近期临床疗效更好，与国外相关报道结果一致。近距离放疗在快速杀死癌细胞的同时，大量减少了某些抑制性基因的表达，从而间接增加了化疗敏感性。此外，通过生存曲线分析，试验组生存时间长于对照组(

P

<0.05)，说明局部介入治疗联合静脉化疗治疗老年NSCLC患者的远期临床疗效也优于单纯静脉化疗，和Zhang等结果一致。绝大部分老年NSCLC患者在肿瘤治疗过程中呈现出不同程度的衰弱状态。衰弱是老年人由于多因素干扰或破坏导致新陈代谢、神经肌肉及免疫系统等方面生理储备能力下降而出现的一种综合征。一旦发生衰弱，老年患者致残率、死亡风险增加，适当的干预措施可延缓或纠正衰弱状态的发生。本研究结果显示，两组不同时间点FP评分存在组间和时间效应(

P

<0.05)，说明局部介入治疗联合静脉化疗较单一静脉化疗可以扭转衰弱趋势，降低临床不良事件的发率，这与张慧鑫等研究结论一致。与此同时，本研究结果还显示，两组不同时间点VAS评分存在组间和时间效应(

P

<0.05)，这说明随着时间延长，病灶经粒子局部放射后缩小，其致癌痛的能力减弱，达到缓解疼痛的效果越明显，这与杜鹏等研究结果一致。I放射性粒子局部介入治疗癌痛的可能原理：肿瘤细胞能够被粒子快速精准削弱，瘤体较前明显缩小，压迫的脏器及神经得到缓解，亦或减轻了肿瘤对周围组织的牵扯；癌细胞坏死、浸润会导致炎症反应，引起5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等炎症因子的释放，通过杀死癌细胞能够降低炎症反应，减少致痛因子的生成；放射线加速瘤体及周围血管、组织纤维化程度，阻断炎症因子向外释放。

综上所述，老年NSCLC患者行放射性粒子植入疗效显著，不仅可以有效缓解癌性疼痛，还能明显改善患者衰弱状态及生存质量。但本研究也存在一定的局限性，如样本量小、随访时间短和纳入患者病理类型单一等，后续拟增加样本量、延长随访时间、设计更加严谨的前瞻性研究以验证本研究结论。