高金菊，邓艳琴，李甜甜

(荆门市第二人民医院产科，湖北 荆门 448000)

早发型重度子痫前期 (early onset severe pree-clampsia，EOSP)是子痫前期特殊类型，目前病因尚未明确，发病率约占子痫前期的1%[1]。目前，关于诊断EOSP的孕周尚无统一限定，但孕32周前发病患者不良妊娠结局的发生风险更高，且发病时间越早，病情越严重，因此，未来可考虑将孕32周作为EOSP孕周的划分界限，以早期干预，减少不良妊娠结局的发生[2]。研究发现，EOSP可影响母体子宫灌注压力，损伤多脏器功能，并可能引发视网膜脱落、胎盘早剥等并发症，威胁母婴生命安全，因此EOSP的治疗一直是产科关注的重点和难点[3]。终止妊娠作为治疗EOSP的有效手段，可保障患者生命安全，但由于孕周太短，胎儿发育尚未成熟，早期终止妊娠可能增加新生儿病死率，故终止妊娠的时机还有待探讨[4-5]。研究指出，期待疗法指根据子痫前期患者病情，采取一系列综合保守治疗手段，达到延长患者妊娠时间的目的[6]。对于病情稳定的EOSP患者，期待疗法可减少因治疗性早产导致的不良围生儿结局[7]。刘素香和伍绍文[8]研究指出，对于孕24周前的EOSP患者，在严密监护下根据患者实际病情可采取期待疗法治疗。目前EOSP的治疗主要以期待药物治疗、终止妊娠为主，更多的治疗方法尚处于探索阶段。现就EOSP治疗的研究进展予以综述。

1 EOSP的发病机制

疾病治疗与其发病机制息息相关，只有明确疾病的发病机制，才能为患者制订合理的治疗方案。EOSP的发病机制目前尚不明确，可能与胎盘形态学异常、免疫、遗传等因素有关。正常胎盘由子宫内膜发育形成的蜕膜与胎儿叶状绒毛膜组成，在胎盘形成过程中滋养细胞会侵袭子宫螺旋动脉形成“血管重铸”，以维持胎盘血供[9]。“血管重铸”是确保胎盘-胎儿正常发育的基础，“血管重铸”障碍不仅会限制胎盘血管生长，还会阻止绒毛膜形成，影响胎盘着床[10]。研究发现，EOSP患者的胎盘静脉系统可见血栓，且胎盘末梢网络血管分级较少，这种现象持续时间越长，胎盘缺血、缺氧越严重，进而导致胎儿窘迫、胎儿生长受限等[11]。另有研究指出，EOSP患者胎盘的病理性改变可导致胎盘代谢产物及毒性物质堆积，并经胎盘间隙进入血循环，损伤血管内皮功能，致疾病发展[12]。妊娠是一个复杂的生理过程，妊娠期间母体免疫系统会发生一系列改变，以维持母体对外界刺激正常的免疫应答，在母胎免疫应答中，辅助性T细胞1、辅助性T细胞2等是维持妊娠的基础免疫细胞因子，可保持母体免疫动态平衡[13]。研究显示，EOSP的发生、发展与CD40/CD40配体失衡有关，而CD40、CD40配体两者协同可诱导辅助性T细胞1免疫应答，增加病情严重程度，间接提示免疫失衡是EOSP发生的重要机制[14]。相关研究表明，有EOSP家族史妊娠女性妊娠期间发生EOSP的风险较高于其他妊娠女性[15]。有报道指出，EOSP患者的有丝分裂抑制因子p57Kip2表达异常，而p57Kip2基因是一种父系印记基因，可见EOSP的发病与表观遗传学有关[16]。除上述发病机制外，有关EOSP的其他发病机制尚在探索中，临床可根据胎盘形态学异常以及免疫、遗传机制等进行早期干预，以减少EOSP的发生，并尽早实施合理的治疗。

2 EOSP期待药物治疗

2.1解痉挛治疗 解痉挛治疗的目的主要是缓解EOSP患者血管痉挛，预防子痫发作。硫酸镁是目前治疗EOSP的首选解痉挛药物，可抑制乙酰胆碱释放，阻止神经细胞传导，改善血管平滑肌痉挛[17]。动物研究表明，硫酸镁可减轻EOSP大鼠氧化应激反应，缓解血管痉挛，下调缺氧诱导因子-1α表达[18]。张玲[19]将硫酸镁用于EOSP患者的治疗，结果显示，硫酸镁可抑制血管痉挛，改善患者子宫动脉血流及胎儿的功能储备，对改善妊娠结局具有积极意义。在实际治疗中应根据患者病情确定治疗时间，并严格参照硫酸镁使用注意事项，24 h内用药总量不应超过30 g，避免影响胎儿骨骼发育；同时，用药期间应根据患者病情调整硫酸镁用量，对于病情较稳定的EOSP患者，可间歇性使用(治疗5 d左右)；对于肝肾功能异常的EOSP患者，根据患者血清镁离子浓度调整硫酸镁用量，但单独硫酸镁治疗EOSP的效果有限[20]。联合用药(相同机制或不同机制药物联用)的疗效均优于单一用药[21]。陈桂林等[22]研究发现，硫酸镁联合拉贝洛尔治疗EOSP的疗效更佳，可改善妊娠结局，且安全性好。因此，未来可考虑硫酸镁与其他解痉挛药物或降压药联用治疗EOSP，同时还应探索更多安全、有效的解痉挛药物，提高EOSP患者的整体获益。

2.2降压治疗 EOSP患者降压治疗的目的在于预防心脑血管事件、降低胎盘早剥发生风险，从而改善母婴结局[23]。期待降压治疗原则指出，当EOSP患者收缩压水平≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压水平≥110 mmHg时，应考虑药物降压治疗；对于未合并脏器功能损伤的EOSP患者，收缩压控制的理想范围是130～155 mmHg，舒张压80～105 mmHg；对于合并脏器功能损伤的EOSP患者，收缩压控制的理想范围是130～139 mmHg，舒张压80～89 mmHg[24]。目前治疗EOSP的口服降压药物包括硝苯地平、甲基多巴等，若口服降压药效果不理想，可考虑采用酚妥拉明、拉贝洛尔等降压药静脉滴注，但孕中晚期EOSP患者禁用血管紧张素转换酶抑制剂，避免出现羊水过少、新生儿无尿等情况[25]。拉贝洛尔、硝苯地平是具有代表性的EOSP降压药物，其中拉贝洛尔是α、β肾上腺素能受体阻滞剂，具有扩张血管作用，可减轻冠状动脉痉挛，减少心肌耗氧量，从而降低血压[26]。而硝苯地平则是一种钙离子通道阻滞剂，具有抑制平滑肌收缩的作用，可扩张周围动脉，预防钙离子内流，降低心脏负荷，从而达到降压目的[27]。史丹丹等[28]研究显示，拉贝洛尔与硝苯地平均可降低 EOSP患者血压，改善妊娠结局。郝利霞[29]研究显示，与单用拉贝洛尔相比，硝苯地平联合拉贝洛尔治疗EOSP的降压效果更显著。由此可见，单一降压药物治疗EOSP虽具有一定疗效，但两种药物联合治疗的效果更佳。因此，未来可将两种或多种降压药物联合用于EOSP的治疗，以提高整体降压效果，但联合用药需严格把控药物剂量，确保用药安全。

2.3抗凝治疗 EOSP患者多伴有不同程度的血管内皮功能受损，而血管内皮功能异常可导致凝血-纤溶系统紊乱，造成纤维蛋白原、D-二聚体等物质大量释放，进而导致血液高凝[30]。据报道，约67%的EOSP患者有血栓形成倾向，而血栓形成可增加心脑血管疾病发生的风险，加重胎盘缺血、缺氧，进而影响妊娠结局[31]。因此，给予EOSP患者有效抗凝治疗，对降低因血栓形成导致的不良妊娠结局风险有积极意义。

低分子肝素是治疗EOSP的常用抗凝药物，具有保护血管内皮细胞、抗血栓等作用，可改善机体血液高凝状态，提高纤溶酶原活性，抑制纤维蛋白原生成[32]。低分子肝素还可清除沉积的纤维蛋白原，增加绒毛基底膜通透性，从而为胎盘营养物质交换提供有利条件，保障胎儿正常发育[33]。孙建华等[34]的研究显示，经低分子肝素钙治疗EOSP患者的纤维蛋白原、D-二聚体等凝血指标水平均低于治疗前，且其各项凝血指标改善情况均优于常规治疗患者。综上可知，应用低分子肝素治疗EOSP的疗效较好，治疗后患者凝血指标改善。但上述研究也存在局限性，如未将低分子肝素与其他抗凝药物进行比较，因此无法更好地明确低分子肝素的应用价值。

崔誉文和霍健[35]研究显示，与单用低分子肝素相比，应用复方丹参注射液联合低分子肝素治疗EOSP患者的凝血指标改善更显著。复方丹参注射液是一种中成药制剂，其中丹参素、丹参酮等成分具有活血散瘀的功效，可调节血液高凝状态，预防血栓形成，对心肌梗死、脑梗死均具有较好的干预效果[36]。由此可见，低分子肝素与中成药制剂联合应用的疗效更佳，随着中西医结合理念的发展，未来可将中西药联合用于EOSP患者的治疗，并进一步探索更多的中药方剂或中成药制剂，以提高抗凝治疗的疗效。

2.4促胎肺成熟治疗 妊娠期肺泡Ⅱ型细胞分泌的肺泡表面活性物质多在孕22～24周开始合成，孕34～35周分泌量开始增加，而孕34周前胎儿肺泡表面活性物质水平较低，故早期终止妊娠后新生儿呼吸窘迫综合征的发生风险较高，威胁新生儿生命安全[37]。因此，给予EOSP患者促胎肺成熟治疗对减少新生儿呼吸窘迫综合征的发生尤为必要。类固醇皮质激素是EOSP患者促胎肺成熟的常用药物，可在特异性结合肺泡Ⅱ型细胞受体后，加速蛋白、磷脂类物质的生成；类固醇皮质激素相关蛋白可促进肺泡Ⅱ型细胞释放肺表面活性物质，促进胎肺成熟；而类固醇皮质激素类药物还可改善肺毛细血管渗透压，预防肺水肿，从而降低新生儿呼吸窘迫综合征的发生率[38]。

作为治疗EOSP首选的类固醇皮质激素类药物，倍他米松和地塞米松均有较好的疗效，但使用剂量、疗程及方法目前尚存争议[39]。关于，目前临床推荐的EOSP患者倍他米松、地塞米松使用剂量方案为：倍他米松肌内注射12 mg，24 h后重复1次，共使用2次；地塞米松肌内注射6 mg，12 h后重复1次，共使用4次；且两者均应在分娩前7 d内使用，若超出7 d，则需要重复使用[40]。Kim等[41]比较妊娠24周前早产儿单疗程与多疗程应用倍他米松、地塞米松的疗效，结果显示，单疗程应用即可促进胎肺发育，改善新生儿预后，而多疗程应用可能影响胎儿生长发育，增加新生儿败血症的发生风险。因此，临床应用倍他米松、地塞米松治疗EOSP时，建议采取单疗程治疗，并在分娩前7 d内使用。倍他米松、地塞米松的用药途径主要包括口服、肌内注射和静脉滴注等。相关研究指出，对于低频下降型突发性耳聋患者，肌内注射的用药效果优于口服及静脉给药[42]。贺欣然等[43]研究显示，糖尿病孕妇经羊膜腔应用糖皮质激素起效更快，对母体影响较小，但需要注意穿刺羊膜腔可能会增加羊水渗漏、感染等并发症的发生风险。因此，目前不推荐ESOP患者采用羊膜腔给药方案，以避免不良影响，未来仍需探索其他安全、高效的促胎肺成熟药物的给药方式。

3 终止妊娠治疗

经期待药物疗法治疗效果不佳的EOSP患者应终止妊娠，且要根据母体以及胎儿的发育情况选择终止妊娠的时机、方式。EOSP治疗指南指出，对于接受期待药物疗法治疗的EOSP患者，出现以下情况即可考虑终止妊娠：①孕周<24周，且孕产妇病情危重；②孕28～34周，期待疗法治疗后病情不稳定且进一步加重；③孕周>34周，且胎儿发育情况尚可；④期待疗法治疗期间发生脑血管意外、子痫、胎盘早剥等，需在母体状况稳定后24～48 h终止妊娠等[44]。段杨平等[45]研究不同孕周EOSP患者的妊娠时机、妊娠方式及母婴结局发现，孕34周终止妊娠EOSP患者的母婴结局较好，且采用剖宫产方式终止妊娠可降低围生儿病死率。王丽菊和安晓娜[46]研究表明，剖宫产是EOSP患者常用的终止妊娠方式，与晚发型子痫前期患者相比，EOSP患者预后不良的发生风险更高，故应尽早终止妊娠。综上可知，EOSP患者应首选剖宫产方式终止妊娠，且孕34周终止妊娠可获得较理想的妊娠结局。另有研究指出，在密切监护情况下，EOSP患者可试行阴道分娩，或可更好地改善母婴结局[47]。但具体终止妊娠方式及妊娠时机的选择，仍需结合患者实际情况及临床实际，对于病情相对稳定且宫颈成熟度较好的EOSP患者或无剖宫产指征的患者，可考虑先试行阴道分娩，以最大限度改善母婴结局。

4 小 结

期待药物疗法属于EOSP保守治疗方案，可最大限度延长孕周，终止妊娠可改善新生儿结局，降低围生儿病死率，但EOSP期待药物疗法中的最佳治疗药物目前尚未明确，且终止妊娠的最佳时机仍需进一步探索。随着医疗水平的提升，未来将有更多的新型治疗方案与药物用于EOSP患者的治疗，包括调控基因表达、补充间充质干细胞等。因此，在保障安全性的前提下，仍应展开更多大规模的临床研究，以明确EOSP患者的最佳治疗方案，指导EOSP治疗，改善母婴结局。