薛 珂 赵幸娜

郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

阿尔茨海默病（Alzheimer’s diseases，AD）是老年人群中痴呆的常见类型，随着人口老龄化的进展，其发病率逐年增高。研究表明，AD患者因认知障碍导致口腔认知期、口腔期准备期、口腔期等阶段吞咽障碍，而吞咽障碍可能引起营养不良、误吸，营养不良的发生可加重认知功能的进展［1］，认知障碍与营养不良互为影响，可导致患者住院时间延长，增加护理工作量及医疗费用。目前临床多推荐采用多奈哌齐片改善AD患者的认知功能，疗效显著［2］。间歇经口至食管管饲法（intermittent oro-esophageal tube feeding，IOE）作为一种肠内营养方法在吞咽障碍患者中应用效果较好，不良反应少［3］。本研究选取郑州大学第一附属医院AD 致吞咽障碍患者60 例，分析IOE 联合多奈哌齐片对AD 致吞咽障碍患者认知功能、营养状况及日常生活能力（ability of daily living，ADL）的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016-07—2020-01 郑州大学第一附属医院康复医学科及神经内科住院的AD 致吞咽障碍患者60例，符合人民卫生出版社《神经内科学》第二版中AD 的诊断标准［4］，其中男24 例，女36例；年龄55～65 岁10 例，66～70 岁18 例，71～80 岁24例，>80 岁8 例；均有不同程度的吞咽障碍及营养不良；洼田饮水试验分级：Ⅲ级25例，Ⅳ级33例，Ⅴ级2例。根据随机数字表法分为对照组及观察组各30例，2 组患者年龄、性别、认知功能评分、吞咽障碍分级、营养状况等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入组标准纳入标准：（1）头颅MRI 或CT 排除脑卒中、脑占位等其他原因所致吞咽障碍者；（2）经吞咽障碍造影VFSS显示存在吞咽障碍，且不能安全或足量进食者；（3）家属同意并签字。排除标准：（1）其他原因所致吞咽障碍者；（2）吞咽造影排除食管期吞咽障碍者；（3）严重的心肺功能不全、消化道出血等其他原因所致吞咽障碍者；（4）患者或家属不同意；（5）治疗期间出现病情加重、转科者。

1.3 方法2 组患者基础药物治疗基本相同，同时给予普通针刺、经颅磁刺激、运动疗法、吞咽功能训练等综合康复治疗。患者存在吞咽障碍或经口进食不够时，均采取IOE补充饮食。根据患者体质量计算出患者所需要的热量，饮食主要来自于米饭、面条、蛋清、精瘦肉、水果、蔬菜、牛奶等，每天进食水4～6次，400～600 mL/次。营养管采用郑州市口腔与吞咽重点实验室发明实用专利“口腔营养管”（专利号：2018213147972，生产批号：苏械注准20162660859），需要进食时将口腔营养管插至食管，用灌食器注入流质食物，注完后将营养管反折拔出。患者进食时保持半卧位30～60 min后再恢复平卧位。

观察组加用多奈哌齐片（国药准字H20050978，卫材中国药业有限公司）口服，5 mg/次，1 次/d，于晚睡前整片口服或研碎后（吞咽困难不能口服时）管饲灌入，疗程12周。

1.4 观察指标入院时和治疗12 周后观察认知功能评分，采用中文版蒙特利尔认知评估量表（MoCA）及简易智能状态检查量表（MMSE）进行评定。营养指标：体重指数（BMI）、血红蛋白（Hb）。日常生活能力采用Barthel指数进行评定。

1.5 统计学处理采用SPSS 18.0 软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，行t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

干预前2组患者MMSE评分、MoCA评分、Barthel指数评分、BMI、Hb 比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。干预后2 组患者各项指标与干预前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），2 组患者各指标比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1～3。

表1 2组患者干预前后认知功能评分比较 （分，±s）Table 1 Comparison of cognitive function scores of the two groups before and after intervention （scores，±s）

表1 2组患者干预前后认知功能评分比较 （分，±s）Table 1 Comparison of cognitive function scores of the two groups before and after intervention （scores，±s）

注：组内干预前后比较，aP<0.05

组别对照组观察组t值P值n 干预后18.02±2.38a 24.45±2.52a 9.369 4＜0.000 1 30 30 MMSE评分干预前15.66±3.35 16.24±2.28 7.784 0 0.436 3干预后20.0±1.58a 26.6±1.57a 16.229 6＜0.000 1 MoCA评分干预前13.54±3.26 14.22±2.45 0.913 3 0.364 9

3 讨论

AD是一种起病隐匿的神经系统变性疾病，临床上以认知障碍和人格改变等全面性痴呆表现为特征，导致ADL 的逐渐下降，社会参与能力减退，甚至丧失［5-8］。AD的具体病因未明，起病隐匿，多见于70岁以上人群［5，9-12］。AD是老年痴呆中最常见的类型，发病率逐年增高，早期发现、早期诊断及治疗已成为目前的共识。目前药物治疗AD 患者对临床症状的改善作用有限，且不能改善AD 进程，特别是合并吞咽障碍并发症时，加速病情的进展及患者死亡［13-18］。吞咽障碍导致AD 患者难以维持正常的营养及水分摄入，同时由于老年人消化吸收功能低下、基础代谢率降低的原因，最终营养不良发生率进一步增加［19-21］。吞咽障碍可发生于AD 患者吞咽的各个时期，主要表现为摄取或辨认食物时失认、失用、口腔期启动困难、流涎或吞咽过快、不咀嚼就吞咽等。吞咽障碍导致营养不良的发生，而营养不良又加重病情的进展，加重吞咽障碍［6，22-25］。

表2 2组患者干预前后BMI、Hb比较 （±s）Table 2 Comparison of BMI and Hb between the two groups before and after intervention （±s）

表2 2组患者干预前后BMI、Hb比较 （±s）Table 2 Comparison of BMI and Hb between the two groups before and after intervention （±s）

注：组内干预前后比较，aP<0.05

组别对照组观察组t值P值n 干预后116.26±8.16a 125.16±7.22a 4.474 0＜0.000 1 30 30 BMI（kg/m2）干预前17.21±1.63 17.30±1.59 2.216 5 0.829 4干预后20.73±1.49a 24.18±1.41a 9.211 5＜0.000 1 Hb（mm）干预前100.46±9.76 99.46±10.85 0.397 8 0.692 2

表3 2组干预前后Barthel指数评分比较 （分，±s）Table 3 Comparison of Barthel index scores of the two groups before and after intervention （scores，±s）

表3 2组干预前后Barthel指数评分比较 （分，±s）Table 3 Comparison of Barthel index scores of the two groups before and after intervention （scores，±s）

注：组内干预前后比较，aP<0.05；组间干预前后比较，bP<0.05

组别对照组观察组t值P值n 30 30干预前40.96±6.58 42.12±4.50 0.798 0 0.428 7干预后60.34±5.56a 68.25±6.50ab 5.065 1＜0.000 1 t值12.322 1 18.103 4 P值＜0.000 1＜0.000 1

目前研究认为营养状况的改善对AD 患者认知功能的提高和吞咽功能的恢复至关重要。患者存在吞咽障碍或进口进食不够时，目前多通过肠内营养方式鼻胃管提供营养［7-8，26-30］，然而持续留置鼻饲管易引起口、咽、鼻腔黏膜糜烂，食管炎，胃管堵塞、反流致误吸、吸入性肺炎等并发症。护理不当或患者不耐受时容易导致强行拔管、脱管的不良事件［31-33］。IOE是近年来应用较多的一种肠内营养治疗方式，国内率先于郑州大学吞咽障碍研究所使用，应用多年，疗效显著。IOE 是一种肠内营养进食方式，其为间歇性插管，能在短时间内插入食管上端注入食物后拔出，避免了鼻饲管、胃造瘘、肠外营养的不良反应［34-37］。本研究对纳入试验的AD患者采用IOE进食方式进行干预，结果表明患者营养状况较发病期均有不同程度的改善，提示IOE能够有效改善吞咽障碍患者的营养状况。IOE为每次进食水时插管，基本符合生理进食时间，进食量每次可以达到生理需要量，不留置营养管，不易对口、鼻、咽部黏膜造成压迫或溃疡、出血等，同时不影响患者的美观及鼻通气，保留患者自尊心。研究表明，对于脑卒中、脑外伤、脑性瘫痪等所致吞咽障碍患者［38-40］，虽IOE和留置鼻饲两种进食方式均能有效改善患者的营养状况，但IOE在营养状况方面的改善更优于留置鼻饲，且患者肺部感染、电解质紊乱发生率也较低。当经口进食不足或吞咽困难时，IOE可能是一种较好的选择［9］。

研究显示药物治疗可以改善患者的临床症状及生存质量，临床主要应用药物为乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，常见的药物主要包括多奈哌齐、加兰他敏［10］。多奈哌齐改善AD 患者认知功能的具体机制未明。STEIN 等［11］的研究提示多奈哌齐可以抑制胆碱酯酶的抑制作用，通过抑制AChE 活性，使突触间隙乙酰胆碱（ACh）的分解减慢，从而提高大脑皮质组织内乙酰胆碱表达水平。KIM 等［12］的研究表明，多奈哌齐可以显著减低β-淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体诱导的炎性因子表达，从而抑制神经细胞退行性变的病理过程。YOSHIYAMA 等［13］通过使用多奈哌齐作用于AD模型动物，提示多奈哌齐可以减少环氧合酶2 水平及IL-1β的表达，从而抑制脑内炎症反应，具有脑保护作用。同时ALCANTARA 等［14］的研究提示多奈哌齐可增加额叶皮质区域神经元树突棘数目，从而具有神经元保护作用。CUI等［15］研究认为多奈哌齐通过促进阿尔茨海默病神经元少突胶质细胞生成和再髓鞘化而具有神经修复作用。KAWASHIRI 等［16］研究认为多奈哌齐可以通过促进神经细胞轴索而修复神经。NEVE 研究［17］认为多奈哌齐可以减轻Aβ沉积神经毒性而具有脑保护作用。GRIFFANTI 等［18］研究显示多奈哌齐可以改善AD患者脑网络变化，同时患者的MoCA评分提高，说明多奈哌齐可以增强脑皮质网络功能。本研究中观察组MoCA、MMSE及ADL评分、BMI、Hb均较对照组显著改善，说明多奈哌齐能有效改善患者的认知功能，从而有效提高患者的营养状况及ADL，与相关报道［19-20，41-44］基本一致。

对于AD所致吞咽障碍患者，当经口进食水不足或吞咽困难严重不能经口进食水时，可以在常规治疗的基础上行IOE 联合多奈哌齐干预，可有效改善患者的认知功能、营养状况及ADL 能力，值得临床推广。