武淑芳，张美峰，宁新宇

肺癌是全世界最常见的癌症相关死亡原因[1]。大量研究发现，免疫与肺癌的发生和发展有密切的联系[2]。胸腔镜下肺叶切除术相比传统开胸手术而言，明显减轻了手术刺激，进而改善了肺癌患者围术期的免疫功能[3]。近年来发现，多模式镇痛通过联合具有不同镇痛机制的麻醉技术或药物，不仅提供了围术期有效的镇痛，也减少了阿片类药物的使用和不良反应，进而可能对患者围术期的免疫有一定的保护作用[4]。但临床麻醉中，多模式镇痛的方式较多，针对具体手术类型，尚未有明确的多模式镇痛方案。本研究旨在探讨多模式镇痛方案对胸腔镜下肺叶切除术患者围术期镇痛和免疫功能的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019-09至2020-06在山西医科大学第二医院行胸腔镜下肺叶切除手术的患者90例，年龄18～65岁，性别不限，ASAⅠ～Ⅱ级。排除有非甾体抗炎药或阿片类药物过敏史、穿刺部位感染、严重心脏病、免疫系统疾病及近期接受免疫抑制药、围术期输血的患者。本研究经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组与处理 术前患者常规禁食8 h、禁饮6 h，均不予术前药。入室后,常规采用多功能监护仪监测无创血压(Bp)、心率(HR)、呼吸频率(RR)、脉搏血氧饱和度(SpO2)和心电图(ECG)。吸氧并开放外周静脉通路,以6～8 ml/(kg·h)的速度输注乳酸钠林格注射液。局麻下行桡动脉穿刺并测压。随机分为3组：对照组采用PCIA，超前镇痛组采用氟比洛芬酯+PCIA，多模式镇痛组采用氟比洛芬酯+TPVB+PCIA。每组30例，各组处理如下。

多模式镇痛组诱导前于超声引导下行胸椎旁神经阻滞，摆侧卧位，常规消毒铺巾，以切口位置对应的胸椎棘突旁开2.5 cm为穿刺点。将超声探头垂直于脊柱置于棘突上缓慢向切口侧移动，观察到胸膜、横突所形成的“山水征”后，采取平面内入路进针行椎旁神经阻滞，回抽无血和脑脊液，给予0.5%罗哌卡因15 ml，确定阻滞平面后行全麻诱导。超前镇痛组、多模式镇痛组分别于麻醉诱导前、缝皮前10 min各给予氟比洛芬酯50 mg，对照组给予等量生理盐水，不实施阻滞。

1.2.2 麻醉方法 (1)麻醉诱导：依次给予咪达唑仑0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、丙泊酚2.0 mg/kg、顺式阿曲库铵0.3 mg/kg，待患者肌肉松弛后插入双腔支气管导管，纤维支气管镜确认位置以后行机械通气，调节潮气量6～8 ml/kg，呼吸频率12次/min，单肺通气后潮气量改为6 ml/kg，吸呼比为1∶2，PetCO2维持在35～45 mmHg。(2)麻醉维持：3组术中均采用静脉麻醉维持，术中泵注丙泊酚3～6 mg/(kg·h)，瑞芬太尼5～10 μg/(kg·h)，每间隔50 min静脉注射苯磺顺阿曲库铵0.04 mg/kg，BIS值维持在40～50；术中可依据患者血流动力学、BIS值以及手术刺激的情况，适当调整麻醉深度或使用血管活性药物，若无明显改善，可追加舒芬太尼5 μg。手术结束后停止输注丙泊酚和瑞芬太尼，待患者自主呼吸恢复后，去氧观察10 min，SpO2维持在95%以上，则拔除气管导管。(3)拔管标准：患者意识清醒，呼之能应，配合指令，自主呼吸潮气量正常。3组患者拔管后均安装机械泵PCIA(配方：舒芬太尼2 μg/kg+昂丹司琼32 mg+0.9%生理盐水至100 ml,背景剂量2 ml/h，自控剂量0.5 ml/次，锁定时间15 min)。

1.3 观察指标 记录3组患者的手术时间、拔管时间、术中输液量，术毕时丙泊酚、瑞芬太尼用量，舒芬太尼追加量及血管活性药使用情况，采用VAS评分法评估并记录患者术后6、24、48 h疼痛程度以及48 h内镇痛泵按压次数，分别于麻醉前(T0)、术毕(T1)、术后1 d(T2)、术后3 d(T3)抽取4 ml外周静脉血于肝素抗凝管,采用流式细胞仪测定外周血T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+和CD8+)和自然杀伤(NK)细胞百分比,计算CD4+/CD8+比值。

2 结 果

2.1 一般资料比较 3组患者的性别、年龄、BMI、手术时间、拔管时间、术中补液量和ASA分级差异均无统计学意义(表1)。

表1 3组肺叶切除患者一般资料的比较

2.2 术中药物使用情况比较 与对照组相比，超前镇痛组和多模式镇痛组阿片类药物用量较少(P<0.05)，多模式镇痛组阿片类药物用量比超前镇痛组少(P<0.05)，3组血管活性药物使用情况没有统计学意义(表2)。

表2 3组肺叶切除患者术中麻醉药物用量

2.3 术后镇痛情况比较 与对照组相比，超前镇痛组在术后6 hVAS评分降低(P<0.05),多模式镇痛组术后6、24 hVAS评分降低(P<0.05)、术后镇痛泵按压次数较少(P<0.05，表3)。

2.4 围术期T淋巴细胞亚群及NK细胞百分比比较 与T0比较，3组患者在T1、T2时NK细胞百分比、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平不同程度降低(P<0.05)，对照组和超前镇痛组在T3时CD3+、CD4+减少(P<0.05)，多模式镇痛组在T3时NK细胞百分比、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平与T0的差异无统计学意义；与对照组比较，超前镇痛组在T1时NK细胞百分比、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平明显增高(P<0.05),多模式镇痛组在T1、T2时NK细胞百分比、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平明显增高(P<0.05)，在T3时CD3+、CD4+的水平较高(P<0.05，表4)。

表4 3组肺叶切除患者围术期不同时点T淋巴细胞亚群及NK细胞百分比比较

2.5 术后并发症及不良反应的比较 3组均无气胸、血肿、局麻药中毒等相关并发症。术后对照组、超前镇痛组和多模式镇痛组恶心呕吐分别发生14例(46.7%)、10例(33.3%)、6例(20.0%)，与对照组比较，多模式镇痛组发生率较低(P<0.05)，其余不良反应差异无统计学意义。

3 讨 论

目前，手术切除仍是早期肺癌的主要治疗方法，肺癌术后复发和转移与患者自身免疫功能密切相关[5]。围术期手术创伤、麻醉药物、疼痛刺激等均可激活交感神经系统和下丘脑垂体肾上腺皮质轴[6]，引起一系列神经内分泌变化，抑制机体免疫功能，影响患者术后康复和清除癌细胞的能力。T淋巴细胞亚群是机体免疫防御系统的重要组成部分，NK细胞是体内主要的抗肿瘤细胞，免疫抑制会导致这些免疫细胞活性水平下降。疼痛是影响免疫的重要因素之一，全身麻醉中阿片类药物是主要的镇痛药物，但其会导致免疫抑制、恶心呕吐、呼吸抑制、急性耐受、痛觉过敏等许多不良反应。因此，加速康复外科方案中提倡通过联合多模式镇痛，达到有效镇痛的同时减少阿片类药物用量[7]，加快术后康复。本研究结果中，与单纯PCIA组比较，其余两组阿片类药物用量较少，T淋巴细胞亚群及NK细胞降低程度较轻，表明本研究中两种镇痛模式能够不同程度地减少阿片类药物使用量，减轻免疫抑制，与以往研究一致[8,9]。

超前镇痛是在疼痛产生之前，给予预防性治疗，阻断痛觉传导通路。氟比洛芬酯是一类新型非甾体类抗炎药，以脂微球为载体，靶向蓄积在炎性反应组织和损伤部位，通过抑制环氧化酶,进而抑制前列腺素E2的产生，减轻炎性反应，减少外周至中枢传入的伤害性感受，发挥镇痛作用。此外，有研究表明氟比洛芬酯能降低血清C反应蛋白[10]，抑制白细胞计数和中性粒细胞百分比升高[11]，从而发挥一定的免疫保护作用。本研究发现：与单纯PCIA组比较，超前镇痛组术后6 h疼痛评分较低，术毕免疫指标较高，表明氟比洛芬酯超前镇痛能发挥有效术后镇痛作用的同时减轻免疫抑制，分析原因：氟比洛芬酯超前镇痛通过降低中枢敏感化使镇痛效果更完善；前列腺素可能使肿瘤细胞逃避宿主的细胞免疫[6]。因此，氟比洛芬酯的免疫保护可能与其抑制前列腺素的合成有关。

区域麻醉可以通过抑制神经末梢的兴奋或通过阻断周围神经动作电位的传导来产生麻醉作用[12]，是多模式镇痛中最重要的方式之一。有研究表明，非甾体抗炎药联合局部神经阻滞的多模式镇痛，可提供与硬膜外镇痛相当的术后镇痛，提高患者术后满意度[13]，而且TPVB可提高穿刺成功率，缩短穿刺时间，减少气胸及血管穿刺并发症[14]。因此，本研究采用超声引导下的TPVB联合氟比洛芬酯。本研究中，与单纯PCIA相比，氟比洛芬酯联合TPVB术后镇痛时间长，术毕、术后1 d、术后3 d免疫指标均较高，阿片类药物用量较少，不良反应较少，表明氟比洛芬酯联合TPVB能实现更长效的镇痛和免疫保护作用。分析TPVB的免疫保护可能与其阻滞同侧交感神经纤维[15]、减轻手术创伤，以及肿瘤相关的神经内分泌应激反应[16]、减少阿片类药物用量有关。

综上所述，胸腔镜肺叶切除术中，多模式镇痛可增强术后镇痛效果，减少围术期阿片类药物使用量，减轻免疫抑制，且不增加术后恶心呕吐。其中，氟比洛芬酯联合TPVB围术期镇痛更加完善，对免疫功能影响更小。单次椎旁阻滞镇痛效果良好，但是相对于患者围术期来说作用短暂，如何优化连续导管技术及其管理，以期实现更长效、更完善的围术期治疗，还需要进一步研究。