徐丽梨，王伟铭

[上海交通大学医学院附属瑞金医院（北部院区）肾内科，上海 201800]

特发性肾性低尿酸血症 （idiopathic renal hypouricemia,iRHUC）又称家族性肾性低尿酸血症，是一种常染色体隐性遗传性疾病。该病是因编码肾小管尿酸转运子的基因（SLCC2A12 或SLC2A9）出现失活突变，造成肾小管对尿酸的转运功能受损，尿酸重吸收和（或）排泄增多，从而导致低尿酸血症。iRHUC 可导致运动诱发急性肾功能衰竭（急性肾衰）及泌尿系统结石等并发症，临床上较罕见，且部分临床医师对其认知不足，易导致误诊、漏诊。本文报道1 例SLC22A12 基因突变的iRHUC 患者运动后诱发急性肾衰的病例，并结合相关文献报道进行复习。

病例：患者为男性，27 岁，因“运动后恶心、呕吐5 d，血肌酐水平升高2 d”，收治入我院。患者5 d 前在外地登山运动后出现恶心、呕吐，伴右上腹疼痛，无腹泻，无发热，无尿色改变，无少尿或无尿，无肌肉酸痛。因症状未缓解，2 d 前患者至当地医院就诊，实验室检查示血尿素为14.1 mmol/L，血肌酐为409 μmol/L，肌酸激酶为363 IU/L，肌红蛋白为58 μg/L，尿红细胞（+），尿蛋白（+）。上腹部CT 检查结果未见明显异常。患者立即返沪至上海交通大学医学院附属第九人民医院门诊就诊，复查血肌酐为388 μmol/L，血尿酸为188 μmol/L。因患者居住地离我院较近，1 d 前至我院门诊就诊。询问病史，患者7 个月前体检血肌酐60 μmol/L，血尿酸水平不详。考虑患者为“急性肾衰可能”，将其收入病房。

患者自称平素体健，否认高血压、糖尿病、肝炎、结核病等病史，否认手术、外伤史，否认药物过敏史等；患者否认疫区居住史，否认特殊药物、毒物及重金属等接触史，无吸烟及饮酒史。患者为独子，父母非近亲结婚，否认家族中有相同疾病，否认家族性遗传病史。

入院后，患者行体格检查，结果示生命体征平稳，无特殊阳性体征。实验室检查示，血肌酐为300 μmol/L，血尿酸为153.6 μmol/L，血白蛋白为43 g/L；肌酸激酶为185 IU/L，肌红蛋白为阴性；血红蛋白为149 g/L；血电解质正常；血糖正常；尿常规阴性。泌尿系统B 超检查，结果示右肾大小为112 mm×53 mm，左肾大小为106 mm×54 mm，未见明显异常；筛查肿瘤、感染、免疫指标等未见明显异常。

结合患者为青年男性，运动后出现急性肾衰，积极完善辅助检查的同时暂予以补液支持治疗。4 d 后复查，患者肾功能好转（血肌酐181 μmol/L），但血尿酸进一步下降（血尿酸95.3 μmo/L）至低尿酸血症水平（血尿酸<120 μmol/L）。计算尿尿酸排泄率高达46.6%（参考范围5.5%～11.1%），初步诊断为运动后诱发急性肾衰，肾性低尿酸血症，急性肾损伤3 期。患者因个人原因，后未进一步治疗，要求自动出院。嘱咐患者出院后多饮水。7 个月后电话随访，患者自诉无特殊不适，外院复查血肌酐60～80 μmol/L，血尿酸20～30 μmol/L。

该患者由其他原因引起肾性低尿酸血症的依据不足，进一步拟诊为iRHUC。这是一种遗传性异质性疾病，因此笔者随后对该患者进行基因检查。全外显子基因测序结果发现，患者SLC22A12 基因（编码尿酸转运蛋白）存在2 个杂合突变，c.626C>T 突变 （3 号外显子编码区626 号核苷酸由胞嘧啶变成胸腺嘧啶）导致第209 个氨基酸由丙氨酸变为缬氨酸（p.A209V）；c.1372G>A 突变（8 号外显子编码区1372 号核苷酸由鸟嘌呤变成腺嘌呤） 导致第458 个氨基酸由谷氨酸变为赖氨酸（pE458K）（见图1）。

图1 患者SLC22A12 基因携带1 个c.626C>T（p.A209V）杂合突变和1 个c.1372G>A（p.E458K）杂合突变

讨论：低尿酸血症临床上较少见，易被忽视。低尿酸血症是指血清尿酸<119 μmol/L（2 mg/dL）。iRHUC 需满足血清尿酸<119 μmol/L，且尿酸排泄率 （参考范围5.5%～11.1%）和（或）尿酸清除率（参考范围7.3～14.7 mL/min）增加，同时排除其他疾病引起的低尿酸血症。正常生理情况下，人体约2/3 的尿酸由肾脏排泄，约1/3 的尿酸由消化道排泄。所有经肾小球滤过的尿酸可在近端肾小管被重吸收，远端肾小管同时存在分泌尿酸功能，最终8%～12%的滤过尿酸经肾脏排泄。其他原引起的低尿酸血症主要分为尿酸排泄增多（如继发性肾性低尿酸血症、范科尼综合征、抗利尿激素分泌失调综合征、糖尿病、药物、妊娠等以及肠道尿酸排泄增多、霍乱等）和尿酸生成不足（如Ⅰ型或Ⅱ型黄嘌呤尿、钼辅酶缺乏症、肝脏疾病等）。

本例报道的患者发生急性肾衰时尿酸排泄率已高达46.6%，明显高于参考范围（5.5%～11.1%）。随着肾功能恢复，患者血尿酸水平进行性下降（血尿酸<119 μmol/L），由其他原因引起的低尿酸血症依据不足。本例患者因未进一步随诊，无法明确其急性肾损伤好转后尿液中尿酸排泄的确切水平，但考虑肾功能恢复后毒素及其他代谢产物（如尿酸）排泄应增加，因此该病例iRHUC 诊断基本明确。

iRHUC 是一种常染色体隐性遗传疾病，因编码肾小管尿酸转运子的基因出现失活突变，造成肾小管对尿酸重吸收减少，从而引起低尿酸血症[1]。肾小管上皮细胞顶端表达的尿酸盐阴离子交换体1 （urate anion transporter 1,URAT1）、葡萄糖转运蛋白9（glucose transporter 9,GLUT9）和有机阴离子转运蛋白4 在尿酸重吸收中具有重要作用。Ⅰ型iRHUC（>90%病例） 是由SLC22A12 基因失活突变所造成（在线人类孟德尔遗传数据库#220150），该基因编码肾小管上皮细胞顶端URAT1[2]。Ⅱ型iRHUC 是由SLC2A9 基因失活突变所造成（在线人类孟德尔遗传数据库#612076），该基因编码GLUT9[3-4]。Ⅱ型iRHUC 患者较Ⅰ型的尿酸排泄率更高，Ⅰ型iRHUC 患者的尿酸排泄率可高达40%～90%；Ⅱ型iRHUC患者尿酸排泄率则可高达100%～150%。本例报道的患者经全外显子基因测序，发现SLC22A12 基因存在突变，考虑其突变可导致编码的URAT1 蛋白功能异常，尿酸重吸收减少，因此该患者诊断为Ⅰ型iRHUC。

iRHUC 患者平日可无症状，部分为体检时发现，部分存在泌尿系统结石，部分在剧烈运动或体力活动（或脱水）后出现急性肾衰[5]。既往文献指出，iRHUC 导致运动诱发急性肾衰的可能机制主要有以下2 种。①高尿酸尿合并脱水或运动，导致急性尿酸肾病和（或）急性梗阻性肾衰竭；②运动后引起肾脏缺血改变，又可称为运动后急性肾衰伴腰部疼痛及肾缺血。尿酸是抗氧化剂，在氧化应激时，尿酸可维持血管内皮扩张；运动后氧化应激增加，而iRHUC 患者尿酸低，无法清除氧自由基，最终导致血管收缩，进而发生急性肾损伤。iRHUC 男性患者的急性肾损伤发生率较女性患者高[6-7]。iRHUC 导致的运动诱发急性肾衰需要与运动后横纹肌溶解（肌酸激酶及肌红蛋白明显升高）及肾前性急性肾衰竭等相鉴别。

临床床上值得注意的是，当血尿酸水平在121～180 μmo/L时，若存在iRHUC 相关致病基因突变 （SLC22A12 基因或SLC2A9 基因），或既往运动诱发急性肾衰病史，或存在家族性低尿酸血症史时，需考虑iRHUC 可能。若患者已经发生急性肾损伤时，其低尿酸血症往往会被掩盖，需待其肾功能恢复后复查血尿酸水平。本病例患者在剧烈运动后出现急性肾功能不全，与文献报道相类似，后进一步被诊断为Ⅰ型iRHUC 并发运动诱发急性肾衰。

本病例缺失患者家属的肾功能、血尿酸及基因突变信息，故无法进一步明确其家系中的基因突变情况，存在不足。相关机制研究发现，SLC22A12 基因有10 个外显子，编码553 或332 个氨基酸组成的跨细胞膜尿酸重吸收转运子（URAT1 蛋白），其主要分布于近端肾小管上皮细胞的管腔侧。SLC22A12 基因的点突变、缺失、移码突变等均可造成URAT1 表达量或功能（重吸收尿酸能力）下降，致尿酸重吸收减少，尿液中尿酸排泄增多，进而导致低尿酸血症发生。国外文献报道显示，Ⅰ型iRHUC 患者的常见SLC22A12基因突变为c.774G>A 纯合或杂合突变 （4 号外显子编码区774 号核苷酸由鸟嘌呤变成腺嘌呤）导致p.W258X（258 号氨基酸由色氨酸变成终止密码子）[8]。韩国一项研究从179 381 例普通人群中筛选出31 例极低尿酸血症患者 （血尿酸<1.3 mg/dL）（1L=10 dL） 进行全外显子基因测序分析，结果发现其中24 例患者（77.4%）存在已知的SLC22A12 基因突变 （p.W258X 或p.R90H），同时发现另4 个新的SLC22A12 编码突变（p.N136K、p.T225K、p.R284Q 和p.E429K）[9]。国内有2 项研究报道了3 个iRHUC 的家系，都为运动后诱发急性肾损伤，而对其家系成员进行基因检测，分别发现SLC22A12 基因的3 个突变（p.A51fsx64 缺失后的移码突变、p.P516T、p.T217M）[10-11]。有学者对Ⅰ型iRHUC 机制进行研究，利用卵母细胞，注射不同突变型的URAT1 的cRNA，在体外观察细胞膜表面URAT1 表达情况，结果提示，突变型可导致URAT1 表达量及表达部位异常[12-13]。近年来，日本学者研究纳入了ToMMo 研究计划中的1 285 例患者，利用全基因组关联分析等方法分析SLC22A12 基因变异及尿酸重吸收间的关系，提出p.R90H、p.A209V、p.Q297X、p.T217M、p.W258X、p.A226V、p.A227T、p.H540Y 突变可明显导致尿酸重吸收减少[14]。本例报道的患者存在SLCCA12 基因的2 个杂合突变 （c.626C>T，p.A209V；c.1372G>A，p.E458K），与新近日本报道的研究结果相一致，提示SLC22A12 基因发生p.A209V 突变与尿酸重吸收能力下降密切相关。

Ⅱ型iRHUC 是由于SLC2A9 基因突变导致GLUT9 蛋白异常所致，GLUT9 可分为GLUT9a 和GLUT9b，GLUT9b 分布于近端肾小管上皮细胞管腔侧，作用于URAT1 类似，GLUT9a 分布在近端肾小管上皮细胞的基底侧，可将细胞内尿酸转运至肾间质和血管。有国外文献报道，在2 例iRHUC合并运动诱发急性肾损伤患者中发现SLC2A9 基因的p.G216R 纯合突变及p.G216R/p.N333S 杂合突变[15]。国内有研究发现，1 例iRHUC 合并运动诱发急性肾损伤患者存在SLC2A9 基因的p.W23X 及p.W286X 杂合突变[16]。

iRHUC 患者发生运动诱发急性肾衰时，需去除诱因并予补液支持等对症治疗，通常肾功能可恢复，部分患者需临时接受透析治疗，总体预后可。对于诊断明确的iRHUC 患者，应避免剧烈体力运动及应激状态，以防止急性肾功能不全发生，多饮水或碳酸盐可预防运动诱发急性肾衰发生。对于青少年或年轻人剧烈运动或应激后突发腹痛、恶性、呕吐等消化道症状，实验室检查提示急性肾损伤伴血尿酸正常或偏低时，需考虑到iRHUC 并发运动诱发急性肾衰可能。对于体检提示低尿酸血症时（血尿酸<120 μmol/L），需检测肾功能、尿肌酐及尿尿酸水平以计算尿酸排泄率，明确是否存在肾性低尿酸，同时排除其他引起低尿酸血症原因。对于临床疑诊为iRHUC 的患者，都需完善家系及基因筛查。

本文报道了1 例Ⅰ型iRHUC 患者并发运动诱发急性肾衰病例，该病在临床上较少见，常可并发肾结石及运动后急性肾衰竭，易被误诊、漏诊，临床需注意。