钱革, 郭武, 吴邓婷, 李林飞

河南省儿童医院 1.皮肤科；2.检验科，河南 郑州 450007

湿疹是一种常见的具有明显渗出倾向的炎症性皮肤病，伴有明显瘙痒，易复发，严重影响患者生活质量。我国一般人群的患病率约为7.5%[1]，其中婴儿湿疹更为常见。婴儿湿疹的病因非常复杂，其中免疫学机制是婴儿湿疹的一个重要原因。食物是婴儿湿疹最为重要的过敏原，牛乳蛋白是最常见的过敏原之一。长期食物规避，食用特殊配方奶粉，同时辅以正确的治疗和护理，多数患儿往往湿疹症状缓解或者消失，能够长期保持健康状态。但目前在这个过程中，患儿体内的牛乳蛋白特异性sIgE抗体和体内过敏状态的变化情况尚不清楚。因此，本研究对57例牛乳蛋白高度敏感的湿疹患儿进行了2年半观察，以明确患儿成长过程中特异性牛乳蛋白sIgE抗体及血清总IgE的变化，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2015年7月至2020年7月我院皮肤科门诊病历资料齐全、患有严重湿疹的患儿。入组观察时年龄为3～6个月，纳入标准：①患有严重的湿疹(SCORAD>40分)[2];②有明确的牛乳蛋白过敏史；入组时过敏原检测只有牛乳蛋白阳性，且sIgE在2级以上[3]；③观察期间能够严格规避牛乳蛋白及其制品；④至少在观察开始、结束时能够完成相关过敏原检测。排除标准：①患除变态反应以外的自身免疫性疾病、肿瘤、感染性疾病、心肝肾疾病者；②长期系统使用皮质类固醇激素、免疫抑制药物等者；③家族中有慢性过敏性疾病史者。本研究通过我院伦理委员会批准(2020-K-053)，所有患儿家属均签署知情同意书。

1.2 主要仪器和试剂

MODULAR ANALYTICS E170型自动电化学发光分析仪(德国，Roche诊断公司)，ImmunoCAP过敏原检测系统(PHADIA，瑞典)，HERAEUSMULTIFUGE X1R 离心机(Thermo 公司)。免疫球蛋白E检测试剂盒(德国，Roche诊断公司)。

1.3 方法

1.3.1 观察方法 观察期间患儿食用乳蛋白配方奶粉(氨基酸配方)，严格避免食用牛乳蛋白及其制品。患儿在添加辅食过程中可以根据过敏原检测结果，选择添加食物。观察期间，发现对其它食物或者环境中过敏原过敏的情况，应及时规避；如果患儿湿疹严重复发，根据病情需要或患儿监护人要求进行体外特异性过敏原筛查，若发现其它食物过敏原阳性，需要进行相应的食物规避。患儿患病期间按照湿疹诊疗规范[1]进行治疗，并坚持日常皮肤护理。如果患儿病情稳定，采用电话随访，每两个月随访1次；如果患儿病情复发，随时门诊复查。观察期间，记录患儿复发次数、复发时皮损严重程度。观察结束时进行最后一次皮损评估、牛乳蛋白sIgE检测、血清总IgE检测。根据患儿病情、牛乳蛋白sIgE检测情况、血清总IgE检测情况，结合监护人的意见，对有需要患儿进行转奶。转奶后继续观察6个月，记录患儿皮肤等变化情况。

1.3.2 皮损评分 采用欧洲AD特别工作组制定的欧洲AD评分标准(SCORAD)计分系统[2]，对入组患儿湿疹皮损进行评估，包括皮损范围、严重程度、瘙痒和影响睡眠程度。观察结束时，对患儿近6个月内皮肤状况进行评估，如果仍有湿疹多次复发，选择皮损最重时评估积分进行统计。

1.3.3 体外过敏原检测 在观察开始、结束时检测体外过敏原情况。采用常规干燥管静脉采血2 mL。采用ImmunoCAP过敏原检测系统(PHADIA，瑞典)检测sIgE[3]。sIgE结果均按RAST 分级标准分为0～6 级: 0级(阴性)：<0.35 kU/L;1级：0.35～<0.70 kU/L;2级：0.70～<3.50 kU/L;3级：3.50～<17.5 kU/L; 4级：17.5～<50.0 kU/L; 5级：50.0～<100 kU/L;6级：≥100 kU/L。

1.3.4 血清总IgE检测 在观察开始、结束时检测血清总IgE。采用常规干燥管静脉采血2 mL，以E170 电化学发光免疫分析仪按试剂盒说明书对标本进行检测。计算患儿血清总IgE较正常值高限平均升高倍数，即检测值与患儿所在年龄段正常值范围高限的比值。试剂盒说明书所提供的同龄儿童正常值：1岁以内：0～36 ng/mL；1～5 岁：0～144 ng/mL。

1.3.5 转奶 观察结束后，部分患儿从氨基酸奶粉过渡到深度水解奶粉，如果没有出现异常，3个月后则过渡至部分水解奶粉，如果仍然没有异常，则过渡至常规奶粉。

1.4 统计学处理

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析。观察开始和结束后患儿皮损SCORAD积分、牛乳蛋白sIgE、血清总IgE等比较采用配对t检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床评价

共57例符合入组条件且资料齐全的患儿，其中男30例，女27例，平均年龄(4.37±1.32)个月,观察结束时年龄为33～36个月。观察开始时皮损SCORAD积分为(56.98±10.24)分，观察结束积分下降为(6.17±5.03)分，差异有统计学意义(t=29.08,P<0.01)。在观察结束前半年时间内，41例(71.93%)患儿湿疹未复发，16例(28.07%)复发，其中9例(15.78%)在观察结束前三个月内有中、重度湿疹复发。

2.2 牛乳蛋白sIgE和血清总IgE检测值

观察结束时，患儿牛乳蛋白检测值较开始时明显降低 (t=11.04,P<0.01)。有5例(8.77%)牛乳蛋白sIgE检测值较入组时高。

57例患儿入组前血清总IgE均大于试剂盒说明书所提供的同龄儿童正常值，血清总IgE较同龄儿童正常值高限升高(11.99±5.35)倍, 观察结束时血清总IgE较同龄儿童正常值高限升高(4.50±1.08)倍，较入组观察时明显降低(t=10.51,P<0.01)。详见表1。

表1 湿疹患儿牛乳蛋白sIgE检测值和血清总IgE较正常值高限升高倍数的变化Tab.1 Changes of milk protein sIgE and multiples of serum total IgE between children with eczema and

2.3 转奶

共有51例患儿在观察结束时进行转奶实验，其中45例(88.24%)转常规奶粉成功，平均用时4.57个月。6例转奶后仍然有中、重度湿疹，继续规避食用牛乳蛋白及其制品。

3 讨论

湿疹的病因和发病机制非常复杂，至今尚不完全清楚，可能的发病机制有遗传因素、致敏原学说、微生物变态反应及超抗原学说、免疫学紊乱学说等。Ⅰ型速发型和Ⅳ型迟发型变态反应可能是湿疹发病重要的免疫学因素[4]。其发病机制与过敏原选择性地激发T辅助细胞亚群中的Th2细胞，从而导致Th1/Th2 分化和调控比例失衡存在密切关系。湿疹患者中Th1型细胞因子IL-2、IFN-γ减少，Th2 细胞因子IL- 4、IL-5、IL-13 增多，其中IL- 4和IL-13可诱导B细胞分化产生更多的IgE。IL-5使嗜酸性粒细胞活化，从而产生迟发相的变态反应[5-6]。传统观点认为，慢性湿疹、异位性皮炎或者其他慢性过敏性疾病患者病程非常长，一旦特异性过敏原明确，往往需要长时间规避，从而达到控制过敏性疾病症状的作用。与成人时期慢性重症湿疹不同的是，本研究发现，相当多婴儿湿疹患者(71.93%)经过正确治疗以及长时间严格规避过敏原食物后，湿疹症状基本消失或者皮损严重程度会明显下降。提示在一定的条件下，婴儿湿疹的病情可能随着机体免疫系统的成长，逐渐趋向稳定甚至完全消退。

在生长发育过程中，患儿机体对外界过敏原的过敏反应也会发生明显变化。为了更深入研究这个过程中体内特异性过敏原sIgE抗体的变化，本研究选择了牛乳蛋白sIgE抗体作为观察指标。牛乳蛋白是婴儿阶段最常见的过敏原，而且容易规避，是一个比较理想的观察指标。为了尽可能减少其它过敏原的干扰，本研究要求入组时患儿具有明确的牛乳蛋白过敏史，并且过敏原筛查只对牛乳蛋白过敏，无其它食物过敏原，且牛乳蛋白特异性sIgE在2级以上。结果发现，经过长时间严格的牛乳蛋白规避，患儿体内牛乳蛋白特异性sIgE水平下降；同时，患儿总IgE水平较同龄儿童正常值高限升高倍数下降。在婴儿早期阶段牛乳蛋白sIgE和血清总IgE高水平表达，在生长发育到某一阶段牛乳蛋白sIgE和血清总IgE表达趋向减弱，与皮损临床表现变化相一致，这说明婴儿早期阶段免疫系统不成熟、不稳定，患儿容易处于高敏感状态，对外来某种过敏原容易产生高过敏反应。随着患儿的生长发育，在一定条件下，体内免疫系统逐渐趋向成熟、稳定，患儿高敏状态出现下调，对原先特应性过敏原的反应趋向减弱。婴儿生长发育过程中机体敏感状态的变化是一个非常的复杂过程，其发生机制需要进一步的研究。

与普通奶粉不同的是，氨基酸奶粉通过物理或者化学方式将蛋白分子不同程度地降解，使其转化为游离氨基酸，从而取代大分子蛋白分子，降低过敏反应，但不改变营养组成。本研究显示，最终大部分(88.24%)患儿转奶成功，表明牛乳蛋白高度过敏的婴儿，早期接受氨基酸奶粉，并长期规避牛乳蛋白后，可以达到降低牛乳蛋白过敏程度，甚至最终达到对牛乳蛋白脱敏。据此推测，婴儿在成长早期接受氨基酸奶粉或者食物中极微量牛乳蛋白，可能会长期调节免疫系统，最终减少牛乳蛋白过敏的风险。本研究与国外相似研究[7]表明，患儿在婴儿时期出现的对某种特异性过敏食物过敏原的高过敏反应状态，在一定条件下(早期、长时间接受极低量过敏原)可能会随着机体发育、免疫系统的成熟而出现减弱或者消失的情况。在这个过程中，极低剂量的过敏原长期刺激免疫系统产生耐受的具体免疫学机制尚需进一步探讨。尽管多数患儿随着年龄增长临床症状减轻以及特异性sIgE水平下降，但是本研究仍然发现少数患儿(15.78%)在观察结束时仍然有较严重的湿疹症状，其中5例(8.77%)仍然存在高水平特异性牛乳蛋白IgE，原因需下一步深入研究。本研究亦发现，极少数患儿在入组时过敏原筛查只对牛乳蛋白敏感，但是在观察过程中出现对其它食物甚至环境中某些过敏原的高过敏反应，说明在生长发育过程中对某些物质的敏感反应是动态变化的。提示生活中如果发现婴幼儿湿疹患者症状长期反复发作，需要及时监控过敏原的变化。

综上所述，大部分牛乳蛋白高度过敏婴儿湿疹患者在机体发育过程中，对牛乳蛋白的过敏状态会下调，临床症状减轻。在这个过程中，患儿家长需要做好相应的食物规避和对应的治疗和护理。如果婴儿湿疹在生长发育过程中出现严重的反复发作，需要动态地进行过敏原监测，及时规避并治疗。