马明悦，刘 燕，高洪彩，吉 峰

（济宁医学院，山东 济宁 272067*通信作者：吉 峰，E-mail：jf6060@163.com）

强迫症是一种以强迫观念或（和）强迫行为为主要临床表现的精神疾病［1］，其发病机制与皮层-纹状体-丘脑-皮层环路中5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）及多巴胺（Dopamine，DA）功能紊乱有关［2］。目前，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）为强迫症的首选治疗药物，其治疗有效率为40%～60%［3］，但仍有30%～40%的患者经足量、足疗程的药物治疗仍不能获得满意的疗效，这部分患者常被称为难治性强迫症患者［4］。难治性强迫症通常需联合其他作用机制不同的药物进行治疗［5］，非典型抗精神病药为常用的增效治疗药物。近年来，临床试验表明，在SSRIs治疗的基础上加用非典型抗精神病药物能极大地改善患者的强迫症状［6］。目前临床上常用的非典型抗精神病药物种类很多，但疗效各有差异。尽管存在大量随机对照试验，但缺乏多种药物的相对疗效评价。传统的Meta分析仅能实现干预措施间的直接比较，网状Meta分析可以间接比较并分析不同干预措施之间的效果［7］。因此，本研究选取7种非典型抗精神病药物，通过网状Meta分析方法对其联合SSRIs治疗难治性强迫症的效果及安全性进行评价，以期为临床治疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

文献纳入标准：①研究设计为随机对照试验（Randomized Controlled Trail，RCT）；②研究对象为难治性强迫症患者，诊断标准包括《中国精神障碍分类与诊断标准（第3版）》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third edition，CCMD-3）、《精神障碍诊断与统计手册（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）、《精神障碍诊断与统计手册（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）、《国际疾病分类（第10版）》（International Classification of Disease，tenth edition，ICD-10）；③患者耶鲁布朗强迫量表（Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale，Y-BOCS）评分≥16分；④患者既往服用抗强迫药物［三环类抗抑郁剂（Tricyclic antidepressants，TCA）、SSRIs、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）］治疗12周以上，治疗无效或效果不佳；⑤试验组在SSRIs治疗的基础上加用非典型抗精神病药物（阿立哌唑、奥氮平、氨磺必利、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、帕利哌酮）中任意一种，对照组采用SSRIs治疗，或单独使用安慰剂或非典型抗精神病药中任意一种，在同一研究中，同一干预措施药物使用剂量相同，治疗期间不使用其他抗精神病药物、抗抑郁剂、心境稳定剂及其他治疗，如出现失眠可加用苯二氮䓬类药物，如出现锥体外系反应，可加用盐酸苯海索片，如出现心动过速，可加用盐酸普萘洛尔；⑥主要结局指标采用Y-BOCS评定临床疗效，有效率=Y-BOCS评分减分率≥25%的人数/总人数，采用副反应量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）评定治疗安全性，次要结局指标为汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）评分。排除标准：①研究对象为伴有严重躯体疾病或脑器质性疾病者、妊娠或哺乳期女性患者、药物过敏及物质依赖者、合并其他精神障碍者；②非中英文文献；③重复发表的文献；④研究结局不明确或无法获取全文的文献。

1.2 文献检索

在中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library数据库中进行文献检索。检索时间为建库至2020年6月，中文检索词包括：难治、强迫症、强迫障碍、阿立哌唑、喹硫平、利培酮、奥氮平、氨磺必利、齐拉西酮、帕利哌酮；英文检索词包括：Refractory、Obsessive-compulsive disorder、OCD、Aripiprazole、Quetiapine、Risperidone、Olanzapine、Amisulpride、Ziprasidone、Paliperidone。不同数据库选取相应的主题词、自由词、关键词进行检索。

1.3 文献筛选与数据提取

将检索获得的全部文献导入NoteExpress，删除重复文献后由两名研究者通过阅读题目及摘要，根据纳入标准及排除标准筛选文献，再仔细阅读全文，进一步筛选，确定最终纳入文献。若两名研究者意见不统一，则先进行讨论，无法决定时，交由第三名研究者决定。提取内容包括：①文献基本信息（第一作者及发表年份、研究题目）；②试验组与对照组基本信息（样本量、年龄、干预措施、结局指标）；③研究设计类型。

1.4 方法学质量评价

采用Cochrane手册5.1版推荐的质量评价工具对纳入的文献进行质量评价［8］。评价指标包括：随机分配方法、分配方案隐藏、是否采用盲法、结局指标数据完整性、选择性报告结果、其他偏倚。每一个指标分为高风险、低风险、不确定风险三个选项。采用RevMan 5.3对纳入的文献进行质量评价。

1.5 统计方法

采用基于频率框架的Stata 15.0进行网状Meta分析，同时绘制网络关系图、累积概率排序图、发表-偏倚漏斗图，使用程序包括mvmeta、network等。通过绘制网络关系图呈现不同干预措施之间的关系，每个节点代表一种干预措施，节点越大表明该干预措施的样本含量越多；两个节点之间的连线表示两种干预措施之间存在直接比较的研究数量，线条越粗表示两者比较的次数越多［9］。计数资料采用比值比（OR）及95%置信区间为效应量，计量资料采用均数差（MD）及95%置信区间为效应量。使用曲线下累计排序概率面积（Surface Under the Cumulative Ranking，SUCRA）预测各治疗措施的效果并进行排序，面积越大说明效果越好［10］。通过绘制比较-校正漏斗图，对干预措施是否存在发表偏倚或小样本量进行评价。

2 结 果

2.1 文献检索结果

检索共获得文献3 763篇，经NoteExpress剔除重复文献2 317篇，阅读题目及摘要后删除1 308篇，阅读全文后排除文献102篇，最终纳入文献36篇［11-46］，其中中文文献30篇，英文文献6篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征及偏倚风险评价

2.2.1 纳入文献的基本特征

共纳入36项随机对照研究，均为双臂研究，包括2 362例难治性强迫症患者，其中试验组1 174例，对照组1 188例。研究涉及的药物包括：阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、氨磺必利、帕利哌酮、安慰剂、SSRIs。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2.2 偏倚风险评价

所有纳入文献均提及随机分配，其中10篇采取了随机数字表法分组，2篇根据入院顺序进行分组，8篇采用盲法，所有研究均未提及分配方案是否隐藏或是否存在其他偏倚，数据完整性良好，仅1篇研究存在失访。其他偏倚情况不详。偏倚风险评价见图2。

图2 纳入文献的偏倚风险评价图

2.3 网状Meta分析

2.3.1 治疗有效率

2.3.1.1 网络证据图

共33篇文献提及治疗有效率，涉及9种干预措施，共2 218例患者，构成11对直接比较。干预措施之间存在闭合环，构建不一致性检验图，计算不一致性因子并进行Z检验，P=0.3056＞0.05，故使用一致性模型进行分析。各干预措施之间网状关系见图3。

图3 治疗有效率的网络证据图

2.3.1.2 网状Meta分析结果

治疗有效率方面，阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、氨磺必利、齐拉西酮、帕利哌酮联合SSRIs均优于单用SSRIs；阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、氨磺必利、齐拉西酮、帕利哌酮联合SSRIs均优于安慰剂联合SSRIs；奥氮平联合SSRIs优于喹硫平、利培酮、齐拉西酮联合SSRIs；奥氮平联合SSRIs优于阿立哌唑联合SSRIs；氨磺必利联合SSRIs优于喹硫平联合SSRIs、优于阿立哌唑联合SSRIs，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。其余药物之间两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3.1.3 累积概率图排序结果

对9种干预措施总有效率进行排序，SUCRA排序为：奥氮平+SSRIs（SUCRA=96.4%）＞帕利哌酮+SSRIs（SUCRA=83.8%）＞氨磺必利+SSRIs（SUCRA=77.5%）＞利培酮+SSRIs（SUCRA=55.8%）＞喹硫平+SSRIs（SUCRA=48.5%）＞齐拉西酮+SSRIs（SUCRA=42.5%）＞阿立哌唑+SSRIs（SUCRA=33.0%）＞SSRIs（SUCRA=12.6%）＞安慰剂+SSRIs（SUCRA=0.0%）。

2.3.1.4 发表偏倚

对结局指标进行发表偏倚分析，9种干预措施绘制漏斗图，不同颜色的圆点代表不同干预措施之间的两两比较，相同颜色的圆点数目表示研究中两两比较的个数，纳入的研究在漏斗图的两侧分布基本对称，说明研究存在发表偏倚或小样本量效应的可能性较小，少数研究分布较分散，可能与文献质量、样本量有关。见图4。

图4 总有效率的比较-校正漏斗图

2.3.2 HAMA评分

2.3.2.1 网络证据图

共10篇文献提及HAMA评分，包含791例患者，共涉及5项干预措施，分别为阿立哌唑联合SSRIs、喹硫平联合SSRIs、利培酮联合SSRIs、氨磺必利联合SSRIs、单用SSRIs，未形成闭合环，故不采用一致性检验。见图5。

图5 HAMA评分的网络证据图

2.3.2.2 网状Meta分析结果

阿立哌唑、氨磺必利、喹硫平联合SSRIs降低HAMA评分的效果优于单用SSRIs；氨磺必利联合SSRIs降低HAMA评分的效果优于喹硫平和利培酮联合SSRIs，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。见表3。

表3 HAMA评分的网状Meta分析［MD（95%CI）］

2.3.2.3 累积概率图排序结果

对5种干预措施降低HAMA评分的效果进行排序，SUCRA排序为：氨磺必利+SSRIs（SUCRA=94.5%）＞阿立哌唑+SSRIs（SUCRA=66.3%）＞喹硫平+SSRIs（SUCRA=51.7%）＞利培酮+SSRIs（SUCRA=33.9%）＞SSRIs（SUCRA=3.6%）。

2.3.2.4 发表偏倚

比较-校正漏斗图显示，研究左右分布对称性一般，且有部分研究落在漏斗图外侧，提示可能存在发表偏倚或小样本量效应。见图6。

图6 HAMA评分的比较-校正漏斗图

2.3.3 TESS评分

2.3.3.1 网络证据图

共18篇文献提及TESS评分情况，包含1 263例患者，涉及8种干预措施，分别为阿立哌唑+SSRIs，喹硫平+SSRIs，利培酮+SSRIs，氨磺必利+SSRIs，齐拉西酮+SSRIs，帕利哌酮+SSRIs，安慰剂+SSRIs，单用SSRIs。见图7。

图7 TESS评分的网络证据图

2.3.3.2 网状Meta分析结果

在TESS评分方面，单用SSRIs优于阿立哌唑、安慰剂联合SSRIs；氨磺必利、帕利哌酮联合SSRIs均优于安慰剂联合SSRIs；利培酮联合SSRIs优于安慰剂联合SSRIs；喹硫平联合SSRIs优于安慰剂联合SSRIs，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。见表4。

表4 TESS评分的网状Meta分析［MD（95%CI）］

2.3.3.3 累积概率图排序结果

TESS评分的SUCRA排序为：氨磺必利+SSRIs（SUCRA=87.4%）＞SSRIs（SUCRA=70.6%）＞帕利哌酮+SSRIs（SUCRA=66.0%）＞喹硫平+SSRIs（SUCRA=53.8%）≈齐拉西酮+SSRIs（SUCRA=53.5%）＞利培酮+SSRIs（SUCRA=44.3%）＞阿立哌唑+SSRIs（SUCRA=20.5%）＞安慰剂+SSRIs（SUCRA=3.9%）。

2.3.3.4 发表偏倚

对结局指标进行发表偏倚分析并绘制漏斗图，纳入的研究在漏斗图两侧分布基本对称，说明研究存在发表偏倚或小样本量效应的可能性较小。见图8。

图8 TESS评分比较-校正漏斗图

3 讨 论

本研究共纳入36篇随机对照试验，网状Meta分析结果显示，在治疗有效率方面，7种非典型抗精神病药联合SSRIs治疗效果均优于单用SSRIs类药物及安慰剂，奥氮平联合SSRIs的效果优于喹硫平、利培酮、齐拉西酮、阿立哌唑联合SSRIs，氨磺必利联合SSRIs优于喹硫平及阿立哌唑联合SSRIs，其差异均有统计学意义，同时SUCAR排序结果显示奥氮平联合SSRIs的效果最佳，其原因可能在于奥氮平通过阻断5-HT2及D2受体从而发挥改善强迫症状的作用［47］；在降低HAMA评分方面，SUCAR排序结果显示氨磺必利联合SSRIs的效果最佳；在治疗安全性方面，SUCAR排序结果显示氨磺必利联合SSRIs的安全性最好，氨磺必利可以选择性结合D2、D3受体，拮抗5-HT受体，对D1、D4、D5亚型、DA受体、5-HT、肾上腺素、组胺、ACH受体无明显亲和作用，因此耐受性较好［33］。

SSRIs通过降低神经元终端突触前膜上的5-HT受体敏感度，抑制神经元摄取5-HT，增加突触间隙间的5-HT含量，提高5-HT受体功能来达到治疗效果［48］。非典型抗精神病药物通过拮抗5-HT受体来提高选择性5-HT再摄取抑制剂的活性，其同样具有D2受体的拮抗作用，增强 SSRIs疗效［47］。Zhou等［49］对19种增效剂联合SSRIs治疗难治性强迫症进行网状Meta分析，结果显示非典型抗精神病药物增效治疗效果优于其他增效药物，其中奥氮平和喹硫平疗效明显优于安慰剂，奥氮平为最有效药物，与本研究结果相似，但在Dold等［50］的Meta分析中，阿立哌唑和利培酮效果明显优于安慰剂，而奥氮平、帕利哌酮和喹硫平疗效与安慰剂差异无统计学意义，其原因可能在于所纳入文献不同，在本研究中纳入文献大多数为中文文献，且仅纳入1篇以奥氮平作为增效剂的随机对照试验，该研究中试验组有效率较高及治疗后Y-BOCS评分较低，存在小样本量偏倚的可能。

本研究局限性在于：①原始文献研究质量偏低，大多数文献未描述随机方案如何产生及分配隐藏的问题，仅8篇文献采取了盲法，存在一定偏倚风险和小样本效应；②所纳入文献以短期、小样本量研究居多，且研究缺乏完善的随访流程，可能存在一定的偏倚风险；③干预措施之间的样本量分布不均匀，所纳入有关奥氮平、帕利哌酮、齐拉西酮的随机对照试验较少，样本量较小；④研究中使用的SSRIs类药物并不统一，可能会对最终疗效产生一定的影响。综上所述，奥氮平联合SSRIs与本研究涉及的其他非典型抗精神病药物联合SSRIs相比，在有效率方面优于其他药物，但在降低HAMA评分及安全性方面，氨磺必利联合SSRIs的效果优于其他六种药物联合SSRIs，然而受纳入研究质量及数量的影响，所得结论仍需要更多的双盲、多中心、大样本量、有长期随访的临床试验进一步验证，临床决策者在临床应用此结论时应综合考虑多种因素，以更全面地评价非典型抗精神病药物联合SSRIs治疗难治性强迫症的效果及安全性。