庞俏茹，吴 丹，庞卓超，安宏亮，梁 彤

(佛山市中医院，广东 佛山 528000)

卵巢储备功能下降(DOR)是指卵巢皮质区内卵泡生长、发育并形成可受精卵泡的能力减弱，卵母细胞的质量出现下降的一类疾病。因生殖能力提前出现衰退，该类患者常表现出与自身年龄不符合的围绝经期症状，表现为月经过少、月经后期，性激素水平异常，若不加干预，可造成病情进展，1～6年内可发展成卵巢早衰[1-3]。因此，促进月经规律恢复，调节性激素水平对提高DOR患者卵巢储备功能和改善患者临床预后具有重要意义。目前西医对DOR的治疗以激素替代为主，能够诱导建立周期性的月经，但停药后病情易反复发作，长期使用容易增加激素依赖性肿瘤疾病的发生风险[4-5]。中医药对妇女病的研究有着悠久的历史，其治疗以辨证论治和整体观念为指导，对患者的下丘脑-垂体-卵巢轴功能进行整体调控，能够显著增强卵巢对促性腺激素的反应力，促进卵巢功能改善或恢复[6-7]。本研究根据DOR导致月经后期、过少肾虚血瘀证的特点，以补肾活血调经为治法，组方补肾调经汤，观察本方联合激素替代疗法对患者卵巢功能和内分泌激素的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断参照《妇产科学》[8]相关规定：①月经周期第3天检测抗苗勒氏管激素(AMH)水平<1.1 ng/L，促卵泡激素(FSH)水平10～40 IU/L，双侧卵巢基础窦卵泡数目(AFC)≤5个；②既往月经史正常，近期出现明显的月经稀少，伴有潮热汗出、易怒烦躁、性欲降低等围绝经期表现，持续时间超出2个月经周期。中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》[9]和《中医妇科学》[10]中对“月经后期”和“月经过少”的拟定，辨证为肾虚血瘀证：月经量变少，月经延后，经色黯淡，夹带血块，小腹疼痛，腰骶酸痛，潮热汗出，耳鸣头晕，性欲下降；舌质紫黯或淡，舌边有瘀斑，脉沉涩或沉细。

1.2纳入标准 符合上述DOR、月经后期、月经过少诊断标准和肾虚血瘀证中医辨证标准，年龄22～40周岁，近3个月未使用激素类药物，患者自愿参加临床研究，签署书面知情同意书。

1.3排除标准 合并先天性生殖器官发育不良及由后天因素引起的生殖器官结构异常者，由卵巢切除术引起的DOR患者，由多囊卵巢综合征、输卵管疾病、垂体肿瘤等引起的月经紊乱者，合并心、脑、肾、肝、造血系统等严重的基础疾病者，合并认知功能障碍或精神异常者，哺乳期女性，对本研究药物有变态反应者，治疗依从性较差者。

1.4一般资料 选择2018年6月—2019年6月在佛山市中医院诊治的90例DOR导致的月经后期、过少患者作为研究对象，按照随机数字表法分为2组：观察组45例，年龄23～40(34.5±2.9)岁；病程(1.3±0.5)年(4个月～2年)；初潮年龄11～15(13.1±1.1)岁。对照组45例，年龄22～39(34.7±2.8)岁；病程(1.2±0.5)年(4个月～2年)；初潮年龄12～15(13.3±0.9)岁。2组患者性别、年龄、初潮年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理要求。

1.5治疗方法 对照组患者均口服克龄蒙(拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20171040)，每日服用1次，每月月经第5天重复给药，以21 d为1个疗程，连续服用3个月经周期。观察组在对照组治疗基础上联合补肾调经汤口服治疗，药物组成：山药、莬丝子各20 g，炙黄芪、白芍、补骨脂、当归、益母草各15 g，山茱萸、丹参、熟地黄、川芎、香附、甘草各10 g。冷水浸泡半小时，煎药时的水面高出中药5 cm，武火煮沸，再改为小火慢煎半小时，复煎半小时，浓缩过滤两袋药液，每袋100 mL。于月经第5天开始服用，早晚各服用1袋，以21 d为1个疗程，连续服用3个月经周期。

1.6观察指标

1.6.1中医症状评分 参照文献[9]中对肾虚血瘀证主要症状(月经量变少、月经延后、色暗有块、小腹疼痛、腰骶酸痛、性欲下降)进行量化评分，按照症状无、轻、中、重分别记0分、1分、2分、3分。

1.6.2月经出血量 使用月经失血图法评估2组治疗前后的月经出血量，统一使用长度为230 mm的卫生巾，统计患者使用卫生巾的数量与丢失血块的数量。血染面积评分方法：血染面积小于卫生巾整体面积的1/3，记1分；血染面积占卫生巾整体面积的1/3～3/5，记5分；血染面积大于卫生巾整体面积的3/5，记20分。血块评分方法：血块小于1元硬币，记1分；血块表面积≥1元硬币，记5分。月经出血量评分方法：血染面积评分与血块评分之和，月经出血量评分1.25分对应1 mL月经量，月经出血量评分小于37分对应月经量小于30 mL。

1.6.3性激素水平 月经结束第3～4天采集患者的空腹外周静脉血，分离血清，使用电化学发光法检测FSH、促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平，计算FSH/LH。

1.6.4卵巢功能 月经干净后，于卵泡早期采用阴道三维超声检查，记录卵巢直径、卵巢体积及AFC。卵巢直径=双侧卵巢三个切面数值的平均数，卵巢体积=卵巢直径最大长度×最大宽度×最大高度×π/6，AFC=双侧卵巢测定值的均值。

1.6.5临床疗效 参照文献[9]拟定标准，治愈：月经量和月经周期恢复正常，临床症状大部分消失，疗效维持超过3个月经周期，疗效指数≥95%；显效：月经量和月经周期接近正常水平，临床症状得到显著改善，疗效维持超过3个月经周期，疗效指数70%～94%；有效：月经量有所增加，月经错后时间缩短，但月经周期未达到显效水平，临床症状出现好转，但维持时间小于3个月经周期，疗效指数30%～69%；无效：月经量和月经周期未得到改善，疗效指数不足30%。疗效指数采用尼莫地平法计算，治愈率+显效率+有效率=总有效率。

1.6.6治疗安全性 统计2组治疗过程中的不良反应。

1.6.7随访 治疗结束后对患者进行为期6个月随访，统计患者病情有无加重或复发。

2 结 果

2.12组治疗前后中医症状评分比较 与治疗前比较，2组月经量变少、月经延后、色暗有块、小腹疼痛、腰骶酸痛、性欲下降评分均明显降低(P均<0.05)，且观察组治疗后上述各评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后月经出血量比较 与治疗前比较，2组血染面积评分、血块评分、月经出血量评分均明显升高(P均<0.05)，且观察组治疗后均明显高于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组治疗前后性激素水平比较 与治疗前比较，2组FSH、LH、FSH/LH水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)；2组E2水平均升高(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表1 2组卵巢储备功能下降月经后期、过少患者治疗前后中医症状评分比较分)

组别例数小腹疼痛治疗前治疗3个月经周期后腰骶酸痛治疗前治疗3个月经周期后性欲下降治疗前治疗3个月经周期后观察组452.17±0.380.75±0.25①②2.19±0.360.79±0.19①②2.28±0.380.78±0.24①②对照组452.20±0.391.30±0.42①2.21±0.351.26±0.21①2.30±0.351.24±0.26①

表2 2组卵巢储备功能下降月经后期、过少患者治疗前后月经出血量比较分)

表3 2组卵巢储备功能下降月经后期、过少患者治疗前后性激素水平比较

2.42组治疗前后卵巢功能比较 与治疗前比较，2组卵巢直径、卵巢体积及AFC个数均明显增加(P均<0.05)，且观察组治疗后均明显高于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组卵巢储备功能下降月经后期、过少患者治疗前后卵巢功能比较

2.52组治疗后临床疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组卵巢储备功能下降月经后期、过少患者治疗3个月经周期后疗效比较 例(%)

2.62组治疗安全性比较 2组治疗过程中，观察组有1例发生腹泻，对照组有4例发生恶心反应，1例发生胃痛。2组患者均未出现异常阴道流血、乳房疼痛等不良反应。治疗前后血常规、肝功能、尿常规、肾功能等安全性指标未发生明显异常。

2.72组随访复发情况比较 治疗结束后6个月随访中，2组治愈者均未出现病情加重或复发。显效者中，对照组中有4例出现月经量减少并伴有月经延后，继续使用克龄蒙治疗；观察组无病情复发者。有效者中，观察组和对照组分别有2例和5例出现中医症状。

3 讨 论

DOR的病因十分复杂，目前研究认为可能与年龄、医源性因素、遗传因素、自身免疫代谢因素、环境因素、心理因素及生活习惯等有关[11]。DOR患者常伴有下丘脑-垂体-性腺轴功能衰退，引起性激素水平异常，尤其以雌激素合成量减少，FSH、LH及FSH/LH升高为主要表现。月经后期和月经过少是DOR患者病程早期的重要特征，前者是指月经周期向后延迟1周以上，甚至3～5个月行经1次，持续2个月经周期以上；后者是指月经周期无异常，但月经量显著减少，甚或点滴即净，或经行时间小于2 d，持续2个月经周期以上。月经后期与月经过少若不给予任何治疗，易发展为闭经、卵巢早衰等。卵巢储备功能直接关系到月经量和月经周期的正常与否[12]。阴道三维超声能够直观、准确的观察到卵巢功能情况，DOR患者的卵巢体积会明显减小，AFC数量明显减少，通常卵巢体积小于3 cm3、AFC数量不足5个被认为卵巢储备功能不足，卵巢反应性下降[13]。激素替代疗法是西医临床治疗DOR的主要方法，克龄蒙是常见的治疗药物，其能够缓解围绝经期临床症状，促进排卵，对卵巢功能具有较好的保护作用，但该药在治疗过程中易引起阴道流血、乳房疼痛等不适症状，且整体有效率小于75%[14]。

DOR归属中医“月经过少”“绝经前后诸证”“血枯”等疾病范畴。中医认为，肾主生殖，为天癸之源。若肾气充沛，通达于冲任和胞宫二脉，天癸产生，血海冲盛，则月事应时而下。若肾气匮乏，天癸不足，则经血无以化源，导致冲任二脉血海亏虚，引发月经量减少、经闭等症。另外，肾气亏虚，肾精不足，导致气血运行无力，久而引起气血运行失畅，瘀血形成，阻于冲任二脉与胞宫之中，引发月经过少或月经延迟。故辨证为肾虚血瘀证，治宜补肾为主，兼顾活血调经。补肾调经汤中，莬丝子、炙黄芪合用作君药，其中莬丝子既能补肾阴，又能益肾阳，具有补阴而不腻，补阳而不燥的优势；黄芪固表益气、补气养血。山药、山茱萸、补骨脂、熟地黄合用作臣药，山药补气养血、固肾益精；山茱萸温补肾阳、滋补肾阴，能促使阴阳调和，诱导排卵；补骨脂补肾助阳、固精缩尿；熟地黄滋阴养血、益精填髓。诸药合用能协助君药增强补肝益肾、养血生精之功，正对本病肾气亏虚之本。白芍、当归、益母草、丹参、川芎、香附合用作佐药，白芍养血调经、柔肝止痛；当归活血补血、调经止痛；益母草活血祛瘀、调经止痛；丹参活血化瘀、通经止痛；川芎活血祛瘀、行气止痛；香附调经止痛、行气开郁。甘草调和诸药为使。全方补肾中药与活血中药相互配伍，共奏补肾益精、活血调经之功，能够促使阴平阳秘，气血通调，肾-天癸-冲任-胞宫轴功能稳定，进而实现月经自调。现代药理学研究表明，黄芪、山茱萸具有抗氧化、保护细胞不受自由基损伤、延缓衰老及增强机体免疫力的作用[15-16]；补骨脂中的补骨脂素等有效成分能够影响雌激素受体而发挥雌激素样作用[17]；白芍具有提高免疫力、镇痛、促进雌激素分泌的活性，常用于治疗痛经、月经不调等常见妇科病[18]；益母草能够调节子宫内膜内雌激素受体水平，对痛经、月经不调有确切的治疗作用[19]；香附具有明显的雌激素作用，能够促进卵巢颗粒细胞增殖，可作为激素治疗的替代药物[20]。

本研究结果显示，治疗后观察组患者的中医症状积分均明显低于对照组，性激素水平、卵巢功能指标改善情况均明显优于对照组，治疗总有效率明显高于对照组，治疗结束后6个月随访结果明显优于对照组，2组患者均未出现异常阴道流血、乳房疼痛等药物不良反应。提示补肾调经汤联合克龄蒙治疗卵巢储备功能下降月经后期、过少，能够显著增加月经出血量，减轻症状，可明显调节内分泌性激素水平，改善卵巢功能，短期疗效较单纯西医治疗更加稳定。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。