朱美凤+卢文芳+谌为红

摘 要 目的：比较不同剂量来曲唑对多囊卵巢综合征（PCOS）患者SHBG与性激素水平的影响，以便优化来曲唑治疗方案。方法：选取116例PCOS不孕患者，按随机数字表法分为A组62例和B组54例。2组患者均于月经周期或黄体酮撤药性出血第3～5天分别口服5.0 mg/d和7.5 mg/d来曲唑，连续应用5 d。监测每组患者卵泡发育，并于人绒毛膜促性腺激素（hCG）注射日采集外周静脉血，检测黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）、性激素结合球蛋白（SHBG）含量。结果：B组LH、E2、SHBG水平明显高于A组，T水平明显低于A组（P<0.05）；B组患者成熟卵泡数明显多于A组（P<0.05），而成熟卵泡平均径线、子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；B组患者妊娠比例明显高于A组（P<0.05），而排卵比例比较无显著性差异（P>0.05）。结论：来曲唑治疗PCOS患者的助孕效果确切，可促进SHBG与性激素的分泌，以7.5 mg/d来曲唑治疗效果更优。

关键词 多囊卵巢综合征 来曲唑 助孕 性激素结合球蛋白 性激素

中图分类号：R979.23； R711.6 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）05-0023-03

Effects of different doses of letrozole on SHBG and sex hormone in the treatment of 116 cases of patients with polycystic ovary syndrome

ZHU Meifeng*， LU Wenfang， CHEN Weihong

（ The People‘s Hospital of Zhangshu City， Jiangxi， Yichun 331200， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the influence of different doses of letrozole on sex hormone binding globulin （SHBG） and sex hormone in the treatment of polycystic ovary syndrome （PCOS） so as to optimize the therapy regimen of letrozole. Methods： One hundred and sixteen cases of patients with PCOS were selected and randomly divided into group A （n=62） and group B （n=54）. Group A and B were orally given 5.0 mg/d and 7.5 mg/d of letrozole for five days during menstrual cycle or from the third day to the fifth day of progesterone withdrawal bleeding herbs. The follicular development situations in the two groups were monitored， and the levels of luteinizing hormone （LH）， estradiol （E2）， testosterone （T） and SHBG were detected on the day of intramuscular injection of hCG. Results： The levels of LH， E2 and SHBG were significantly higher in group B than group A， and T level was significantly lower in group B than group A （P<0.05）. The number of mature follicles was significantly greater in group B than group A （P<0.05） and the pregnancy rate of group B was significantly higher than that of group A （P<0.05）， however， there were no statistically significant differences between the two groups in mature follicle diameter， endometrial thickness and ovulation rate （P>0.05）. Conclusion： The effect of letrozole on the assisted reproduction in the treatment of PCOS is exact， it can promote the secretion of SHBG and sex hormones， and the dose of 7.5 mg/d letrozole has better efficacy.

KEY WORDS polycystic ovary syndrome； letrozole； assisted reproduction； sex hormone binding globulin； sex hormon

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）为妇科临床诊治中常见、多发的内分泌疾病之一，是导致育龄妇女排卵障碍不孕的主要原因。据流行病学统计，PCOS的发病率约5%～10%，以月经稀少或闭经、肥胖、高雄性激素血症为主要临床症状[1]。目前，临床主要采用枸橼酸氯米芬口服或促性腺激素类药物肌肉注射治疗促进PCOS患者排卵，但两种促排卵方案均可能导致较高的多胎妊娠率，同时增加卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）发生的风险[2-3]。近年来，芳香化酶抑制剂因其无抗雌激素作用且副作用小而逐渐被应用于诱导排卵或促超排卵，来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂代表药物，已被广泛应用于PCOS促排卵治疗中，然而国内外对其用药剂量尚无共识[4]。本研究通过对不同剂量的来曲唑用于PCOS患者促排卵治疗，观察其治疗效果及对血清性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）、性激素水平的影响，以期为寻找来曲唑适宜的促排卵剂量提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年2月—2014年11月在我院生殖中心就诊的 疑似PCOS不孕患者，均经临床表现、排卵监测、超声检测等明确诊断为PCOS，参考中华医学会妇产科学分会内分泌组制定的多囊卵巢综合征的诊断标准[5]，男方生殖功能正常。排除近3个月内曾应用可影响本研究相关指标药物及合并内分泌疾病史、生殖系统相关疾病、心脑血管疾病、严重肝肾功能不全者。共纳入116例PCOS不孕患者，按随机数字表法分为A组62例，年龄23～35岁，平均（26.28±2.76）岁，体重指数（21.58±6.43）kg/m2；不孕年限1～4年，平均（3.10±1.84）年；B组54例，年龄22～37岁，平均（26.45±2.69）岁；不孕年限1～6年，平均（3.22±1.76）年，体重指数（21.48±6.50）kg/m2。两组患者在年龄、体重指数、不孕年限等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会审批，并获得所有患者的知情同意。

1.2 方法

A、B两组患者均于月经周期或黄体酮撤药性出血第3～5 d分别口服来曲唑片（商品名：芙瑞，批准文号：国药准字H19991001，生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司）5.0 mg/d 和7.5 mg/d，均连服5 d。于停药3 d后采用彩色多普勒高频阴道探头行扇形扫描，监测患者卵泡发育情况，并于最大卵泡直径>18 mm时每3 d予以肌肉注射1次人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）2 000 IU诱发排卵，共4次，嘱患者于hCG注射当天及次日同房。

1.3 观察指标

于hCG注射当天抽取空腹肘静脉血，并采用化学发光法检测黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）、SHBG含量。同时采用彩色多普勒高频阴道探头行扇形扫描，检测排卵情况和子宫内膜情况，记录成熟卵泡（直径≥16 mm）数、成熟卵泡直径、子宫内膜厚度。于排卵后30 d行阴道B超检查，B超可见胎心搏动即为临床妊娠。用药治疗期间，详细记录两组患者不良反应发生情况，并进行组间比较。

1.4 统计学数据处理

2 结果

2.1 两组患者hCG注射当天SHBG和性激素水平的比较

B组LH、E2、SHBG水平明显高于A组，T水平明显低于A组，差异具有统计学意义（P<0.05，表1）。

2.2 两组患者卵泡发育及子宫内膜情况的比较

B组患者成熟卵泡数明显多于A组，差异具有统计学意义（P<0.05），而成熟卵泡平均径线、子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义（P>0.05，表2）。

2.2 两组患者排卵和妊娠情况的比较

B组患者妊娠比例明显高于A组，差异具有统计学意义（P<0.05），而排卵比例比较无显著性差异（P>0.05，表3）。

2.3 两组患者用药治疗期间不良反应发生情况的观察

两组患者用药治疗期间，均未出现药物相关不良反应，提示口服来曲唑片5.0 mg/d或7.5 mg/d均具有较好的安全性。

3 讨论

近年来已有多项研究[6-8]表明，来曲唑用于PCOS患者促排卵治疗具有较好的治疗效果，其促排卵作用及妊娠率与枸橼酸氯米芬类似，但OHSS和多胎妊娠的危险则明显降低，故来曲唑用于PCOS患者促排卵治疗具有高效、安全的特点。国外研究表明，不同剂量的来曲唑治疗PCOS的效果及其对患者体内性激素、SHBG水平的影响不同[9-10]，然而，国内外至今尚未明确来曲唑的最佳治疗剂量。

陶俊等[11]研究表明，与正常健康育龄妇女比较， PCOS患者LH、E2等生殖激素水平显著降低、T等雄性生殖激素显著升高。PCOS患者体内性激素水平紊乱是导致患者排卵少和月经稀发的直接原因，而排卵少或持续性的不排卵可对患者的生殖能力造成影响，最终导致其不孕，故治疗期间检测PCOS患者性激素水平是很有必要的。本研究结果显示，hCG注射当天，B组患者血清LH、E2水平明显高于A组，而T水平明显低于A组，差异均具有统计学意义（P<0.05），提示7.5 mg/d来曲唑可更好地控制PCOS患者的性激素水平，进而有效提高PCOS患者LH、E2等雌激素水平，降低T等雄性生殖激素水平，从而改善患者的激素分泌状况，促进排卵发生；另外，结果还显示，B组患者SHBG水平明显高于A组患者。王少瑜[12]的研究证实PCOS患者血清SHBG水平较正常健康妇女显著降低，其血清SHBG水平的高低可直接反映人体胰岛素抵抗程度，而胰岛素抵抗可导致机体对性激素敏感度下降，进而增加OHSS发生的风险，故检测PCOS患者促排卵治疗后血清SHBG水平的变化，对评估PCOS患者OHSS发生的风险具有十分重要的作用。本研究表明，7.5 mg/d来曲唑在提高PCOS患者血清SHBG水平方面较5.0 mg/d来曲唑更具优势，可更好地减轻人体胰岛素抵抗，降低OHSS发生的风险。此外，对卵泡发育、子宫内膜厚度、排卵及妊娠情况进行检测的结果显示，B组患者成熟卵泡个数、妊娠比例均明显高于A组，而成熟卵泡平均径线、子宫内膜厚度及排卵率比较，差异均无统计学意义，表明7.5 mg/d来曲唑，连续口服治疗5 d具有更高的成熟卵泡数目和更高的妊娠比例，且并未增加对子宫内膜发育的影响，提示7.5 mg/d来曲唑在POCS患者促排卵中更具优势。

综上所述，来曲唑治疗PCOS患者的助孕效果确切，可促进SHBG与性激素的分泌，有效控制体内性激素水平，降低OHSS发生的风险，以7.5 mg/d来曲唑，连续口服治疗5 d效果更优。

参考文献

[1] 罗莉， 胡红琳， 王长江， 等. 219例多囊卵巢综合征临床分析[J]. 安徽医科大学学报， 2015， 50（4）： 537-540.

[2] Nahid L， Sirous K. Comparison of the effects of letrozole and clomiphene citrate for ovulation induction in infertile women with polycystic ovary syndrome[J]. Minerva Ginecol， 2012， 64（3）： 253-258.

[3] 徐文迪， 陶弢， 刘伟. 多囊卵巢综合征代谢异常治疗新进展[J]. 上海交通大学学报： 医学版， 2015， 35（9）： 1407-1413.

[4] Bronson R. Letrozole or clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome[J]. N Engl J Med， 2014， 371（15）： 1462-1464.

[5] 中华医学会妇产科学分会内分泌学组. 多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识[J]. 中华妇产科杂志， 2008， 43（7）： 553-555.

[6] Legro RS， Brzyski RG， Diamond MP， et al. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome[J]. N Engl J Med， 2014， 371（2）： 119-129.

[7] 刘琼. 克罗氯米芬与来曲唑治疗多囊卵巢不孕症患者的对比研究[J]. 上海医药， 2015， 36（5）： 24-25.

[8] 林敏， 刘林丽， 陈华， 等. 来曲唑微刺激方案和短方案对卵巢低反应助孕的临床研究[J]. 实用妇产科杂志， 2013， 29（7）： 536-538.

[9] Roque M， Tostes AC， Valle M， et al. Letrozole versus clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome： systematic review and meta-analysis[J]. Gynecol Endocrinol， 2015， 31（12）：917-921.

[10] Wallace KL， Johnson V， Sopelak V， et al. Clomiphene citrate versus letrozole： molecular analysis of the endometrium in women with polycystic ovary syndrome[J]. Fertil Steril， 2011， 96（4）： 1051-1056.

[11] 陶俊， 顾金萍， 范建霞. 多囊卵巢综合征患者妊娠中期血清性激素结合球蛋白、雄激素和胰岛素水平对妊娠的影响[J]. 中华围产医学杂志， 2012， 15（3）： 153-157.

[12] 王少瑜. 性激素结合球蛋白与多囊卵巢综合征代谢、irisin的相关性研究[D]. 福州： 福建医科大学， 2014.