欧阳敬中， 周艳召， 朱瑞利， 王征征， 陈 勋， 周进学， 李庆军

郑州大学附属肿瘤医院 肝胆胰腺外科， 郑州 450000

肝细胞癌(HCC)发病率在我国恶性肿瘤中居第4位，死亡率第3位[1]， 70%～80%的患者确诊时已失去手术机会，而且术后5年复发率高达70%[2]。分子靶向药物开启了中晚期HCC全身治疗的新篇章，如索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼、贝伐单抗、雷莫芦单抗等[3]。最近免疫治疗被应用于晚期HCC患者，Checkmate-040、KEYNOTE-224等临床试验[4-5]证明了免疫治疗在晚期HCC患者中的安全性和有效性。本文就分子靶向药物与免疫抑制剂联合治疗HCC的最新研究进展、其他联合治疗在HCC中的应用，以及HCC联合治疗未来的发展方向及面临的挑战进行综述。

1 免疫治疗联合靶向治疗

血管异常是包括HCC在内的实体肿瘤的重要特征，这种异常源于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等因子水平的升高。肿瘤血管异常导致肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)处于缺氧和酸中毒的状态，通过增加免疫抑制调节性T淋巴细胞(Treg)的聚集、激活和扩张，抑制树突状细胞成熟等途径，导致肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的抗原递呈和激活受损，具有免疫抑制表型的异常内皮细胞(endothelial cell，EC)扩张，同时，在TME的状态下，程序性细胞死亡蛋白1(programmed death 1，PD-1)/程序性细胞死亡蛋白1配体1(programmed death-ligand 1，PD-L1)途径被激活， PD-L1在CTL、EC以及肿瘤细胞上表达上调。综上，使用抗VEGF分子靶向药物改善肿瘤血管状态和抗PD-1/PD-L1免疫抑制剂抑制肿瘤免疫逃逸反应在理论上具有协同抗癌作用[6]。

1.1 “A+T”组合[贝伐单抗(Bevacizumab)+阿替利珠单抗(Atezolizumab)] 基于Ⅰb期临床试验GO30140[7]的初期有效结果，Ⅲ期、开放标签、随机研究IMbrave150试验[8]对501例未接受过系统性治疗的HCC患者进行研究。……