刘文成， 李 琰， 常 冰

中国医科大学附属第一医院 消化内科， 沈阳 110001

肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)是由各种原因导致肝窦、肝小静脉和小叶间静脉的内皮细胞脱落从而阻塞肝窦的一种肝脏血管性疾病，伴有肝内淤血、肝损伤和门静脉高压[1]。在我国，HSOS主要是由摄入含吡咯生物碱(pyrrolizidine alkaloid, PA)的土三七引起的，称为PA诱导的肝窦阻塞综合征(pyrrolizidine alkaloid-induced hepatic sinusoidal obstruction syndrome, PA-HSOS)[2]。临床上以肝区疼痛、腹胀、黄疸、腹水、肝肿大为主要表现。全球范围内发病率最高可达70%[3]，严重的PA-HSOS常导致多器官衰竭，并伴有高病死率(30%～69.2%)[4]。肝活组织检查是诊断PA-HSOS的金标准，目前该疾病的治疗以立即停止服用含PA植物、对症支持治疗、糖皮质激素治疗、经颈静脉肝内门腔分流术、肝移植术、抗凝、去纤苷等治疗为主，重症患者治疗有限，故研究PA-HSOS的发病机制至关重要[5]。

1 PA及代谢物对肝脏的毒性作用

PA主要由千里光次碱和千里光次酸构成，有不饱和型和饱和型两种。其中不饱和型PA对人和动物具有遗传毒性、致癌性和肝毒性[6]。不饱和型PA的原型化合物毒性较低，在肝脏中由CYP3A (P450细胞色素)介导下氧化、氮氧化、脱甲基化为脱氢吡咯生物碱(dehydropyrrolizidine alkaloids,DHPA)，再水解为脱氢倒千里光裂碱(dehydroretronecine,DHR)[7-8]。这两者均可以与蛋白结合形成吡咯蛋白加合物(pyrrole-protein adducts,PPA)[9-10]，进而损伤肝窦内皮细胞(sinusoidal endothelial cell，SEC)。

SEC损伤标志着PA-HSOS的开始[11]，保护SEC可以预防PA-HSOS[12-13]。SEC最初的损伤可以归因于F-肌动蛋白解聚[14]，该解聚是PA反应性代谢物与F-肌动蛋白共价结合所导致的。由于肌动蛋白对维持SEC正常形态起主要作用，其解聚使SEC变得更加圆整，并诱导基质金属酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)释放[15-17]。……