王文杰 王雪霞

山东省单县中心医院药剂科 274300

1 病史资料

患者，男，68 岁，入院前门诊查血脂水平：总胆固醇7.30 mmol/L，三酰甘油1.62 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇4.08 mmol/L。 既往高血压病病史2 年，血压最高180/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），曾不规律服用硝苯地平片缓释片控制血压，血压控制不详。

查体体温37.3 ℃，脉搏72 次/min，呼吸18 次/min，血压160/95 mmHg。神志清，精神可，甲状腺Ⅰ度无肿大，质软，无压痛。双肺呼吸音清，心率72 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平软，无压痛，肝脾未触及。肝功能丙氨酸氨基转移酶（ALT）为30 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）为28 U/L。尿常规、肾功能、心电图未见明显异常。否认糖尿病、冠心病、脑梗死等病史。入院诊断为“高胆固醇血症、高血压病”。

2 治疗经过

第1 天，给予患者硝苯地平控释片30 mg/d，口服；阿托伐他汀钙片20 mg，睡前口服。患者血压控制尚可，控制在130～140/80～90 mmHg。第4 天，复查血生化指标：三酰甘油1.50 mmol/L，总胆固醇6.6 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.0 mmol/L，ALT 207 U/L，AST 146 U/L。该患者肝酶均超标3倍以上，临床药师认为此次转氨酶升高可能与他汀类药物的应用有关，予以停用，并给予还原型谷胱甘肽保肝治疗。第9 天，复查生化指标，三酰甘油1.56 mmol/L，总胆固醇6.8 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.21 mmol/L，ALT 83 U/L，AST 70 U/L，加用氟伐他汀 40 mg，每晚 1 次。第 12 天，病情稳定，血压 140/75 mmHg，复查 ALT 58 U/L，AST 41 U/L。2 周后复查肝功能正常，6 周后复查血脂水平在正常范围内。

3 分析与讨论

3.1 肝功能异常的原因分析 患者开始调脂治疗时肝功能指标正常，应用硝苯地平控释片、阿托伐他汀钙片进行对症治疗。第4 天复查肝功能，ALT 207 U/L，AST 146 U/L。肝酶超正常值3 倍以上。针对该患者临床药师分析：该患者否认肝炎、肝硬化史，且平素较少饮酒，肝硬化可能性小。且该患者体质量指数正常，院外检查腹部彩超提示并无脂肪肝，亦不存在中毒、脏器衰竭的情况，排除了临床中引起转氨酶升高的常见原因。因此临床药师与医生均认为该患者转氨酶升高的主要原因为药源性转氨酶升高。

考虑硝苯地平控释片患者调脂治疗前就有应用，并且肝功能正常，因此排除硝苯地平控释片所致肝酶升高。患者调脂治疗后开始使用阿托伐他汀钙片，因此临床药师认为转氨酶升高可能与阿托伐他汀钙的应用有关，医生予以认可。

3.2 他汀类药物导致肝损伤的机制及影响因素 阿托伐他汀钙主要通过肝细胞色素P450 3A4（CYP3A4）同工酶代谢成具有活性的邻位、对位羟基衍生物，患者转氨酶可逆性升高可能与此代谢过程有关［1］。他汀类药物引起的转氨酶一过性升高，停药后通常可缓慢回落至用药前水平［2］。他汀类药物引起肝损伤的概率与剂量相关［3］，剂量越高，发生肝损伤的概率越高。

他汀类药物发生时间一般为用药1周～6个月，也有可能终生不发生，而影响他汀类药物发生药源性肝损害和肌病的可能与药物本身毒性、药物的剂量、患者的年龄［4］、性别、对药物的敏感性、免疫状态、病理状态、联合用药等密切相关［5］。

3.3 停用阿托伐他汀钙片的依据 《中国成人血脂异常防治指南》指出［6］：他汀类药物可使肝脏转氨酶如ALT 和AST 升高。使用他汀类药物治疗后，若ALT 和（或）AST 升高达正常值上限3 倍以上及合并总胆红素升高患者，建议暂停给药。同时可采取保肝（还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、葡醛内酯、门冬氨酸钾镁、多烯磷脂酰胆碱、辅酶A、复方维生素B）、降酶（联苯双酯、甘草酸苷）、利胆（熊去氧胆酸）等治疗措施。该患者调脂治疗第4 天，肝功能检查ALT 207 U/L，AST 146 U/L。肝酶超过正常值3 倍以上，临床药师建议暂停阿托伐他汀钙片，并给予还原型谷胱甘肽保肝治疗。

3.4 肝功能恢复后，调脂药物的选择 血脂异常治疗最主要目的是防治冠心病，所以应该根据是否已有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素，结合血脂水平进行全面评价，以决定治疗措施及血脂的目标水平。他汀类药物可以降低冠心病的发病率和病死率，而且能使已经形成的动脉粥样硬化斑块发展减缓，甚至减退。

他汀类药物的安全性与耐受性较好，不良反应发生率较低［7］，但仍有极少数病例发生ALT、AST升高，且呈剂量依赖性［8］。减少他汀类药物剂量常可使升高的转氨酶回落；当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物后，有可能减轻或避免转氨酶的再次升高。《中国成人血脂异常防治指南》建议：在治疗前和开始治疗后半个月监测肝功能，使用他汀类药物治疗后，若ALT、AST 升高到正常值3 倍以下可继续用药治疗，可减少剂量［9］或选用另一种他汀类药物或换用非他汀类调脂药等方法处理，并在调整治疗方案后半个月再次监测肝功能。

该患者停用阿托伐他汀钙并给予还原型谷胱甘肽保肝治疗，第9 天时，肝功能检查，ALT 83 U/L，AST 70 U/L，转氨酶较前明显降低，ALT、AST 均在正常值3 倍以下，从预防心血管死亡的获益及他汀类药物使转氨酶升高剂量依赖性的特点考虑，临床药师建议仍应用他汀类药物，可将原方案中的阿托伐他汀钙换用其他途径代谢的他汀类药物。

他汀类药物的选择，要考虑到肝脏代谢。多数他汀类药物由肝脏细胞色素P450 3A4（CYP3A4）同工酶进行代谢［10］，同其他与CYP 药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用，而主要依赖CYP2C9酶代谢的他汀类药物与其他药物的相互作用则相对少见。氟伐他汀主要依赖CYP2C9代谢［11］，硝苯地平控释片通过CYP3A4系统代谢消除，氟伐他汀与之前药物间相互作用较少，所以氟伐他汀与该患者所用的硝苯地平控释片能够安全合用。此外，P-糖蛋白是参与药物吸收和分布的蛋白转运体，负荷从肠道、肾脏和肝细胞中主动转运药物。大部分他汀类药物均为P-糖蛋白底物，但氟伐他汀不是，这也使得氟伐他汀与其他药物间相互作用风险更低［12］。

因此，临床药师建议可将原方案中的阿托伐他汀换用其他途径代谢的氟伐他汀40 mg［13］，每晚1 次。在治疗第9 天时，临床药师与医生商议给予该患者氟伐他汀40 mg 调脂治疗。第12 天，复查肝功能ALT 58 U/L，AST 41 U/L，说明改用氟伐他汀及保肝治疗后该患者的转氨酶水平得到了进一步的控制。病情稳定，患者出院。2周后复查肝功能正常，6周后复查血脂水平在正常范围内。

综上所述，肝毒性是他汀类药物最常见的不良反应，多为无症状性孤立性血清转氨酶水平升高，总体发生率不高。从预防心血管死亡的获益来看，长期使用他汀类药物获益更多，临床上需充分使用他汀类药物。临床药师应根据患者个体情况来选择合理的药物及合适的剂量，并注意不同他汀类药物的代谢差异以及由此导致的药物相互作用，优化药物治疗方案，避免或减少不良反应的发生。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。